Type 3-diabetes en de ziekte van Alzheimer

In de afgelopen decennia is het verband tussen de ziekte van Alzheimer (AD) en type 2 diabetes (T2D) versterkt door talrijke onderzoeken die aantonen dat deze twee ziekten onderliggende mechanismen delen. Deze associatie heeft geleid tot de opkomst van de term type 3 diabetes (T3D), vaak beschreven als een vorm van insulineresistentie in de hersenen. T3D is voorgesteld als een centrale factor in de pathogenese van de ziekte van Alzheimer, wat nieuwe wegen opent voor het begrijpen en behandelen van deze verwoestende ziekte.

Insulineresistentie in de hersenen

In het verleden werd insuline vooral gezien als een hormoon dat de bloedsuikerspiegel in perifere weefsels reguleert, met weinig invloed op de hersenen. Recent onderzoek heeft echter aangetoond dat insuline een essentiële rol speelt bij het behoud van cognitieve functies, met name synaptische plasticiteit, geheugen en neuronale overleving.

In het geval van insulineresistentie in de hersenen, een fenomeen dat kenmerkend is voor type 3-diabetes (T3D), worden deze cognitieve functies aangetast, met effecten die vergelijkbaar zijn met die van de ziekte van Alzheimer. Deze disfunctie voorkomt dat neuronen adequaat reageren op insuline, waardoor de regulatie van amyloïde eiwitten wordt verstoord en hyperfosforylering van het Tau-eiwit wordt bevorderd – twee belangrijke elementen in de pathofysiologie van de ziekte van Alzheimer.

Onderliggende moleculaire mechanismen: Insulineresistentie verstoort de signalering in de PI3K/Akt-route, wat leidt tot een verhoogde activering van glycogeensynthase kinase 3β (GSK-3β), een enzym dat verantwoordelijk is voor de abnormale fosforylering van het Tau-eiwit. Deze verandering draagt bij aan de vorming van neurofibrillaire tangles, een belangrijk pathologisch kenmerk van de ziekte van Alzheimer.

Dit directe verband tussen insulineresistentie in de hersenen en de moleculaire mechanismen die worden geassocieerd met de ziekte van Alzheimer versterkt de hypothese dat metabole stoornissen, zoals die worden waargenomen in T3D, een bepalende rol kunnen spelen bij de ontwikkeling en progressie van deze neurodegeneratieve ziekte.

Hyperglykemie, AGE’s en RAGE-receptoren

Een van de belangrijkste mechanismen die diabetes type 2 (T2D) in verband brengen met de ziekte van Alzheimer (AD) is de ophoping van geavanceerde glycatieproducten (AGE’s). Deze verbindingen worden gevormd wanneer eiwitten of lipiden gedurende een lange periode worden blootgesteld aan hoge concentraties glucose, een fenomeen dat vaak wordt waargenomen bij chronische hyperglykemie. AGE’s stapelen zich op in hersenweefsel en binden zich aan specifieke receptoren die receptoren voor geavanceerde glycatieproducten (RAGE) worden genoemd, waardoor een reeks ontstekings- en oxidatiereacties op gang komt.

Wanneer RAGE’s geactiveerd worden in neuronale en microgliale cellen, veroorzaken ze het vrijkomen van pro-inflammatoire cytokines en neurotoxische moleculen, waardoor oxidatieve stress en neuro-inflammatie verergeren. Deze twee processen zijn essentieel voor de progressie van de ziekte van Alzheimer. Daarnaast bevordert de interactie tussen AGE’s en RAGE-receptoren de productie van amyloïde-bèta (Aβ), waardoor de vorming van amyloïde plaques, een belangrijk pathologisch kenmerk van de ziekte van Alzheimer, wordt versneld.

Dit complexe verband tussen hyperglykemie, AGE’s, RAGE en neuroinflammatie verklaart waarom diabetes type 2 steeds meer wordt beschouwd als een belangrijke risicofactor voor de ontwikkeling van de ziekte van Alzheimer.

Wat is het verband tussen diabetes en de ziekte van Alzheimer?

Mitochondriën, de energiecentra van cellen, spelen een essentiële rol in de pathofysiologie van beide ziekten. In T3D verstoort insulineresistentie het vermogen van neuronen om glucose efficiënt te gebruiken, wat leidt tot mitochondriale disfunctie. Dit laatste leidt tot overmatige productie van vrije radicalen en oxidatieve stress, factoren die direct bijdragen aan de neuronale degeneratie die bij AD wordt waargenomen.

Reactieve zuurstofsoorten (ROS) die in overmaat geproduceerd worden in beschadigde mitochondriën veroorzaken schade aan het mitochondriaal DNA en tasten het vermogen van de cellen aan om energie te produceren. Deze vicieuze cirkel bevordert de ophoping van amyloïde eiwitten en de abnormale fosforylering van het Tau-eiwit, waardoor de degeneratieve processen worden versneld.

De invloed van antidiabetica op Alzheimerpatiënten

Gezien de pathofysiologische verbanden tussen diabetes en de ziekte van Alzheimer, worden anti-diabetische therapieën momenteel onderzocht als mogelijke interventies tegen de ziekte van Alzheimer. Tot de meest veelbelovende geneesmiddelen behoren GLP-1-receptoragonisten, zoals liraglutide en exenatide, die neuroprotectieve effecten hebben laten zien in diermodellen.

Deze behandelingen richten zich op de insuline- en glucosesignaleringsroutes in de hersenen, waardoor de insulinegevoeligheid verbetert en de productie van amyloïde plaques en hyperfosforylering van het Tau-eiwit afneemt. Preklinische en klinische studies hebben aangetoond dat toediening van deze medicijnen de cognitieve prestaties kan verbeteren en de progressie van de ziekte van Alzheimer kan vertragen.

Het concept van type 3-diabetes biedt een nieuw perspectief op de ziekte van Alzheimer, omdat het suggereert dat dezelfde pathologische mechanismen die werkzaam zijn bij type 2-diabetes, zoals insulineresistentie en oxidatieve stress, ook bijdragen aan neurodegeneratie.

Dit inzicht opent de weg naar nieuwe therapeutische strategieën gericht op het verbeteren van de insulinesignalering in de hersenen, het verminderen van mitochondriale oxidatieve stress en het indammen van de ophoping van pathologische eiwitten.

Toekomstige studies moeten deze verbanden en het gebruik van antidiabetica bij de behandeling van Alzheimer verder onderzoeken, in de hoop dat dit niet alleen de progressie van de ziekte kan vertragen, maar ook nieuwe oplossingen kan bieden voor de miljoenen mensen die aan deze verwoestende ziekte lijden.

Bronnen