Cryptokokkose: onderzoek naar een onderschatte schimmelinfectie

Cryptokokkose is een potentieel ernstige schimmelinfectie die wordt veroorzaakt door de Cryptococcus-schimmel. Hoewel het relatief zeldzaam is bij gezonde mensen, kan het een ernstig probleem worden bij immuungecompromitteerde personen, zoals patiënten met HIV/AIDS of mensen die een immunosuppressieve therapie ondergaan. Inzicht in de basisaspecten van deze ziekte, waaronder de oorzaken, symptomen en behandelingsopties, is cruciaal voor effectief casemanagement en het voorkomen van ernstige complicaties.

Wat is het infectieuze agens?

Cryptokokkose is een infectie die wordt veroorzaakt door twee soorten ingekapselde gisten, Cryptococcus neoformans en Cryptococcus gattii. Deze micro-organismen, ook wel “schimmels ” genoemd, kunnen een milde infectie veroorzaken bij gezonde personen, maar kunnen ernstig zijn bij immuungecompromitteerde personen. Bij deze laatste groep kan het leiden tot meningoencefalitis, een complicatie die levensbedreigend kan zijn als deze onbehandeld blijft.

Cryptokokkose is verantwoordelijk voor ongeveer 15% van de HIV-geassocieerde sterfgevallen, voornamelijk in Afrika. De belangrijkste ziekteverwekker is Cryptococcus neoformans, die aanwezig is in grond die vervuild is met vogeluitwerpselen, vooral duivenuitwerpselen, en organisch materiaal. Het wordt meestal overgedragen door de lucht.

De andere ziekteverwekker, Cryptococcus gattii, wordt aangetroffen op planten zoalseucalyptus, voornamelijk in tropische gebieden. Hoewel het gezonde mensen kan infecteren, lijkt het ook meer immuungecompromitteerde mensen te treffen, evenals mensen met longaandoeningen, ouder dan 50 jaar en/of rokers.

Cryptococcus neoformans

Cryptococcus neoformans, een ingekapselde gistachtige schimmel, kan overleven op planten of dieren (het wordt gevonden in duivenuitwerpselen). Deze soort, ook bekend onder de teleomorfe naam Filobasidiella neoformans, behoort tot de grote klasse organismen die bekend staat als Basidiomycota.

C. neoformans groeit meestal als een eencellige gist door knopvorming. Onder bepaalde omstandigheden, in de natuur of in het laboratorium, kan C. neoformans groeien als een draadvormige schimmel. Als het groeit als een gist, heeft C. neoformans een groot kapsel dat voornamelijk bestaat uit polysachariden.

Deze pathogene schimmel veroorzaakt meningitis bij immuungecompromitteerde personen (bijv. AIDS). De soort C. neoformans bestaat uit drie varianten: C. neoformans v. gattii, v. grubii en v. neoformans. De eerste komt voornamelijk voor in de tropen. Hij is ook waargenomen in het zuiden van Vancouver Island, aan de westkust van Canada. Er is vastgesteld dat hij voldoende verschilt van de andere ondersoorten om als aparte soort te worden beschouwd. C. neoformans v. grubii en v. neoformans worden wereldwijd aangetroffen en vaak in met vogelpoep vervuilde grond. De genoomsequentie van C. neoformans v. neoformans werd in 2005 gepubliceerd.

In 2007 ontdekten onderzoekers een zwarte schimmel met Cladosporium sphaerospermum, Wangiella dermatitidis en Cryptococcus neoformans in de kerncentrale van Tsjernobyl. Deze ontdekking werd gedaan in een omgeving waar de stralingsniveaus honderden keren hoger waren dan normaal. De biochemische mechanismen waarmee deze organismen gammastralen kunnen gebruiken om hun metabolische energie te produceren met behulp van melanine, een zwart biologisch pigment, blijven echter onbekend.

Cryptococcus gatti

Cryptococcus gattii, vroeger bekend als Cryptococcus neoformans var. gattii, is een ingekapselde gist die voornamelijk voorkomt in tropische en subtropische klimaten. De teleomorf is Filobasidiella bacillispora, een filamenteuze schimmel die ingedeeld is bij de Tremellomyceten. C. gattii is een van de twee verwekkers van cryptokokkose (samen met C. neoformans). Symptomen van een infectie met C. gattii zijn onder andere pulmonale cryptokokkose, basale meningitis en cerebrale cryptokokken, soms gepaard methuid-, weefsel-, lymfeklier-, bot- engewrichtsinfecties. De laatste jaren is de ziekte opgedoken in British Columbia, Canada, en in het noordwesten van de Stille Oceaan, mogelijk meegevoerd door tsunami’s zoals die in Alaska in 1964.

Cryptococcus gattii is onlangs onderverdeeld in vijf soorten: C. gattii, C. bacillisporus, C. deuterogattii, C. tetragattii en C. decagattii.

Deze gist bezet een specifieke habitat in de holtes van rottende bomen in tropische, subtropische en gematigde gebieden, en besmet aangrenzende bodems en houtproducten. Studies hebben de aanwezigheid van C. gattii vastgesteld in bodemresten van bepaalde boomsoorten in Zuid-Californië.

Hoewel C. gattii oorspronkelijk werd geassocieerd met tropische en subtropische gebieden, zijn infecties gemeld in verschillende gebieden, waaronder Afrika ten zuiden van de Sahara, Papoea-Nieuw-Guinea, Noord-Australië, Brazilië, India en het noordwesten van de Stille Oceaan. Deze gist heeft de reputatie meer cryptokokkose te veroorzaken, zelfs bij immunocompetente personen, met de neiging zich te beperken tot de longen in plaats van zich te verspreiden naar het centrale zenuwstelsel.

Hoe manifesteert cryptokokkose zich bij dieren?

Cryptococcus neoformans is een schimmelpathogeen die voornamelijk zoogdieren infecteert, met een bijzonder hoge incidentie bij katten en herkauwers.

De infectie verspreidt zich wereldwijd. Klinische verschijnselen variëren afhankelijk van de besmette diersoort:

• bij katten worden vooral de bovenste luchtwegen aangetast,
• bij honden komt neurologische schade vaker voor,
• en bij herkauwers zijn gevallen van mastitis gemeld.

Hoewel cryptokokkose vaak asymptomatisch is bij vogels, vooral duiven, zijn dierenartsen goed op de hoogte van cryptokokkose bij een groot aantal andere dieren, waaronder runderen, schapen, geiten, paarden, wilde dieren en andere vogels. Het is echter bijhonden en vooral katten dat deze infectie het vaakst wordt vastgesteld, waardoor het de meest voorkomende diepe schimmelziekte bij kattenis.

Bij geïnfecteerde dieren veroorzaakt Cryptococcus over het algemeen chronische sinusitis, huidzweren en soms lokale weefselontsteking die bij katten leidt tot een bult op de neusrug. Bij katten kan deze infectie gepaard gaan met een infectie van het FeLV-type.

Veel voorkomende infectiebronnen zijn grond, pluimveemest en duivenuitwerpselen. Bovendien zou de opwarming van de aarde, door het veranderen van de milieuomstandigheden en het bevorderen van de aanpassing van pathogene schimmels aan hogere temperaturen, de epidemiologische risico’s van cryptokokkose voor mensen kunnen vergroten.

Hoe wordt deze ziekte overgedragen?

Cryptococcus neoformans-gisten zijn wijdverspreid in het milieu, voornamelijk op bodems die rijk zijn aan organisch materiaal zoals vogeluitwerpselen, vooral duivenuitwerpselen, waar ze zich overvloedig vermenigvuldigen. Ze zijn zeer resistent en kunnen meerdere jaren overleven in gedroogde uitwerpselen. De overdracht op dieren gebeurt voornamelijk via de lucht.

Bij mensen wordt cryptokokkose voornamelijk overgedragen door inademing van gisten uit de buitenomgeving. Er is geen besmetting waargenomen bij dieren die aan cryptokokkose leden. In Frankrijk worden elk jaar ongeveer honderd gevallen gemeld, voornamelijk bij immuungecompromitteerde personen.

Immuungecompromitteerde personen lopen vooral risico wanneer ze werkzaamheden uitvoeren waarbij met gist besmet stof wordt opgehangen, zoals werken of schoonmaken in gebieden die besmet zijn met vogelpoep, waaronder gebouwen, duivenhokken, zolders en schuren.

Na inademing kunnen Cryptococcen zich door het hele lichaam verspreiden, met name naar de hersenen en hersenvliezen, wat leidt tot cryptococcen meningoencefalitis, een mogelijk dodelijke aandoening als deze niet behandeld wordt. Longlaesies kunnen ook voorkomen, die vaak spontaan genezen bij gezonde mensen, maar leiden tot complicaties bij immuungecompromitteerde personen.

Naast de longen en het zenuwstelsel kunnen Cryptococcen ook andere weefsels infecteren, zoals de huid, botten, gewrichten, lever, milt, prostaat, etc., waarbij plaatselijke laesies ontstaan die asymptomatisch kunnen zijn of lichte tot matige symptomen kunnen veroorzaken.

Wat zijn de symptomen bij mensen?

De symptomen en het verloop van cryptokokkose variëren van persoon tot persoon. Bij immuungecompromitteerde personen is het belangrijkste symptoom betrokkenheid van het centrale zenuwstelsel. De meest voorkomende klinische vorm is gedissemineerde meningoencefalitis, die in meer dan 60% van de gevallen voorkomt en in meer dan 80% van de gevallen bij HIV-geïnfecteerde patiënten. Symptomen zijn hoofdpijn, matige koorts, duizeligheid, prikkelbaarheid, ideatiestoornissen, toevallen, obnubilatie, zelfs coma, verlamming van de hersenzenuwen en motorische stoornissen. In het geval van behandeling blijft de vroege mortaliteit hoog, rond 27% bij niet-HIV patiënten en 14% bij HIV patiënten.

De infectie kan zich ook in de longen manifesteren als pneumonitis gekenmerkt door hoesten en matige koorts, of in een ander orgaan. Huidlaesies kunnen ook optreden als gevolg van verspreiding van de gist in het bloed, in de vorm van pijnloze papels die kunnen ulcereren. Sommige patiënten kunnen asymptomatisch zijn.

Centraal zenuwstelsel

Lokalisatie van cryptokokkose in het centrale zenuwstelsel neemt meestal de vorm aan van tuberculose meningitis, gekenmerkt door een progressief begin, frontale hoofdpijn, stijve nek en braken. Als deze vorm van meningitis onbehandeld blijft, leidt dit altijd binnen een jaar tot de dood. Cryptokokken meningo-encefalitis begint meestal geleidelijk en sluipend, met hoofdpijn en matige koorts. Dit wordt gevolgd door andere symptomen zoals duizeligheid, stemmings- en geheugenstoornissen, motorische en sensorische stoornissen en een stijve nek.

Cryptococcus neoformans kan de hersenvliezen en het hersenparenchym binnendringen, wat over het algemeen duidt op een gedissemineerde infectie wanneer betrokkenheid van de hersenvliezen wordt waargenomen. Bij immuungecompromitteerde patiënten wordt in meer dan 50% van de gevallen een extrameningeale locatie gevonden. Bij AIDS kan cryptokokkenmeningitis zich presenteren met minimale of geen symptomen, hoewel hoofdpijn vaak voorkomt en soms langzaam overgaat in een veranderde mentale status.

Symptomen van gedissemineerde meningoencefalitis zijn gevarieerd en voornamelijk te wijten aan hersenoedeem. Ze omvatten hoofdpijn, matige koorts, duizeligheid,prikkelbaarheid, wazig zien,agitatie, oog- of gezichtsverlamming, blindheid, delirium, convulsies, motorische stoornissen en coma. De prognose van de ziekte hangt vaak samen met de snelheid waarmee de symptomen zich ontwikkelen en de mate van craniale hypertensie. Snelle behandeling is essentieel in dit stadium, maar is slechts effectief in 75-85% van de gevallen.

Longen

De meest voorkomende klinische manifestatie van cryptokokken infectie van de longen is subacute bronchitis, gekenmerkt door matige koorts en een zeldzame hoest die weinig slijmerig sputum produceert. Aspecifieke tekenen van longinfectie zijn ook hoest en matige koorts. Bij HIV-geïnfecteerde personen kan de infectie zich presenteren als ernstige longontsteking enkortademigheid.

Cryptococcus pneumonie is meestal asymptomatisch tijdens de primaire longinfectie en herstelt spontaan. Aspecifieke symptomen zijn hoesten met of zonder sputum, pijn op de borst, koorts en dyspneu. Sommige gevallen kunnen overgaan in acute ademnood. Veel patiënten die besmet zijn met Cryptococcus blijven asymptomatisch ondanks de aanwezigheid van longinfectie. Degenen met symptomen van longontsteking hebben meestal hoest en andere niet-specifieke ademhalingssymptomen. Bij AIDS-patiënten kunnen cryptokokkeninfecties zich echter manifesteren als ernstige progressieve pneumonie, met acute dyspneu en radiografische bevindingen die lijken op die van Pneumocystis-infectie.

Huid en andere plaatsen

Cutane betrokkenheid van cryptokokken komt voor bij ongeveer 5-10% van de patiënten en is vaak een teken van hematogene verspreiding van de infectie. In eerste instantie vormt zich een papel die evolueert naar een pustel en uiteindelijk ulcereert. Deze laesies bevinden zich voornamelijk in het gezicht en op de ledematen. Cutane inoculaties leiden meestal tot de vorming van beperkte cankers. Dermatologische verspreiding komt vaak voor en uit zich als pustuleuze, papuleuze, nodulaire of ulcererende laesies, die soms lijken op acne, molluscum contagiosum of basaalcelcarcinoom.

De cutane vormen van gedissemineerde cryptokokkose vertonen verschillende aspecten, doen soms denken aan acne, soms aan gomachtige, ulcererende laesies, min of meer granulomateus en vaak uitgebreid. Deze cutane manifestatie komt relatief vaak voor en neemt de vorm aan van pijnloze papels die de neiging hebben om te ulcereren.

Botbetrokkenheid bij cryptokokkose treft meestal de epifysen, schedelbeenderen en wervels, met een pseudotuberculair uiterlijk. De laesies zijn vaak multipel, klein, lytisch en langzaam progressief.

Bij gedissemineerde vormen van de ziekte kunnen alle organen aangetast zijn. Bloedkweken zijn vaak positief. Mogelijk aangetaste organen zijn onder andere het oog (chorioretinitis, endophthalmitis, conjunctivitis), hart (myocarditis, endocarditis, pericarditis), nieren, prostaat, lever, alvleesklier en bijnieren.

Hoe wordt de diagnose cryptokokkose gesteld?

De diagnose van cryptokokkose is gebaseerd op verschillende testen:

• Een klinisch onderzoek om de symptomen van de patiënt te beoordelen.
• Analyse van vloeistoffen en weefsels is essentieel. Monsters zoals hersenvocht, sputum, urine, weefsel en bloed worden gekweekt op de aanwezigheid van Cryptococcus neoformans.
• Er kan een röntgenfoto van de borstkas worden gemaakt om eventuele longafwijkingen vast te stellen.

Er zijn nu snelle tests beschikbaar om de diagnose aan het bed te vergemakkelijken. Cryptococcus neoformans kan worden aangetoond in oppervlakkige laesies, hersenvocht, sputum of zelfs bronchoalveolaire lavage. De schimmel wordt geïdentificeerd door direct onderzoek met Oost-Indische inktkleuring, waarbij de ronde tot ovale vorm en de reproductie door knopvorming duidelijk naar voren komen. De schimmel kan ook gekweekt worden op een specifiek medium, zoals niger agar.

Andere diagnostische methoden zijn het kweken van hersenvocht, sputum, urine en bloed en het kleuren van gefixeerde weefselmonsters.Analyse van hersenvocht en serum voor cryptokokkenantigeen is ook gebruikelijk.

Symptomen van infectie suggereren over het algemeen een klinische diagnose van cryptokokkose bij immunocompetente patiënten. Daarentegen wordt een ernstigere infectie gezien bij immuungecompromitteerde patiënten. Identificatie van het micro-organisme in een kweek of detectie van specifieke antigenen bevestigt de diagnose.

Hoe wordt deze schimmelinfectie behandeld?

De behandeling van cryptokokkose begint met een aanvalsfase die bestaat uit de gecombineerde toediening vanamfotericine B (Fungizone) en flucytosine (Ancotil) gedurende ten minste twee weken. Daarna kan een triazoolderivaat zoals fluconazol (Triflucan) worden gebruikt als relaisbehandeling. Voor ernstige vormen zoals meningo-encefalitis en pneumonie wordt een combinatie van liposomaal amfotericine B en 5-fluorocytosine aanbevolen, gevolgd door een hoge dosis fluconazol. In gevallen van intracraniële hypertensie kunnen lumbaalpuncties worden uitgevoerd.

Klinische verbetering treedt vaak langzaam op, na één tot twee weken, terwijl remissie over het algemeen pas optreedt na ten minste zes weken initiële behandeling. Sequelae kunnen aanhouden na herstel. Bij HIV-patiënten is profylactische behandeling van terugvallen systematisch totdat volledige immuunreconstitutie is bereikt met antiretrovirale therapie.

De behandeling varieert afhankelijk van de manifestatie van de ziekte. In het geval van meningitis door cryptokokken wordt de voorkeur gegeven aanamfotericine B met of zonder flucytosine, gevolgd door fluconazol. Voor niet-meningeale vormen is fluconazol over het algemeen effectief.

Bij asymptomatische patiënten zonder HIV en met een incidentele cryptokokkeninfectie is antischimmelbehandeling mogelijk niet nodig. Echter, bij aanwezigheid van extra-pulmonale symptomen wordt behandeling met fluconazol aanbevolen.

Voor ernstiger ziekte, zoals meningitis, omvat het standaardschema inductie metliposomaal amfotericine B en flucytosine, gevolgd door consolidatie met fluconazol. Voor AIDS-patiënten is de behandeling vergelijkbaar, met speciale aandacht voor het controleren van de intracraniële druk.

Tot slot kan voor patiënten met milde tot matige symptomen van gelokaliseerde longbetrokkenheid behandeling met fluconazol alleen voldoende zijn.

Hoe kan besmetting worden voorkomen?

Algemene preventieve maatregelen tegen cryptokokkose omvattenalgemene hygiënepraktijken zoals het verminderen van blootstelling aan stof door goede ventilatie en het bevochtigen van vloeren voor het schoonmaken. Reiniging en ontsmetting van gebouwen en apparatuur zijn essentieel, met behulp van goedgekeurde ontsmettingsmiddelen in overeenstemming met de richtlijnen van de overheid.

Het is van cruciaal belang om werknemers voldoende op te leiden en te informeren over de risico’s van cryptokokkose en over de collectieve en individuele preventieve maatregelen die moeten worden genomen. Geschikte middelen zoals drinkwater, zeep, papieren handdoeken en een EHBO-kit moeten in overleg met de bedrijfsarts beschikbaar zijn.

Om kruisbesmetting te voorkomen, worden aparte lockers voor gewone kleding en werkkleding aanbevolen. Werkkleding en persoonlijke beschermingsmiddelen moeten geschikt, in goede staat, schoon en goed onderhouden zijn. Het is ook raadzaam om stofproducerende activiteiten zoveel mogelijk te vermijden en dierlijke uitwerpselen voorzichtig op te ruimen, waarbij hogedrukwaterstralen moeten worden vermeden en handschoenen en laarzen moeten worden gedragen.

Naleving van hygiëneregels is essentieel, in het bijzonder regelmatig handen wassen met zeep en drinkwater, een verbod op eten, drinken of roken op de werkplek en regelmatige reiniging van werkkleding, handschoenen en laarzen. Als uimmuungecompromitteerd bent, is het belangrijk om de aanbevelingen van uw huisarts op te volgen met betrekking tot de voortzetting van uw beroepsactiviteit en alle activiteiten te vermijden waarbij u wordt blootgesteld aan stofverspreiding, waarbij u mogelijk in overleg met uw bedrijfsarts de noodzaak van het dragen van ademhalingsbescherming moet beoordelen.

Epidemiologie

Cryptokokkose is een frequente infectie bij immuungecompromitteerde personen, vooral bij personen die lijden aan aids, en is verantwoordelijk voor meer dan 600.000 sterfgevallen per jaar in de meningeale vorm (cijfers uit 2009).

In termen van diergezondheid wordt cryptokokkose niet beschouwd als een besmettelijke ziekte en in termen van volksgezondheid is er geen meldingsplicht. Momenteel is de ziekte niet opgenomen in de tabellen met beroepsziekten. Cryptococcus neoformans var. neoformans en gattii stammen zijn geclassificeerd in gevarengroep 2 onder de Franse arbeidswetgeving.

Hoewel 80% van de mensen antilichamen tegen C. neoformans heeft zonder cryptokokkose te ontwikkelen, blijft de ziekte zeldzaam. Vóór de introductie van antiretrovirale behandelingen in 1996 trof cryptokokkose 1 tot 10% van de HIV-geïnfecteerde patiënten. Sindsdien wordt het voornamelijk gezien bij patiënten die falen in virologische therapie of zich niet bewust zijn van hun seropositiviteit, met ongeveer 100 gevallen per jaar in Frankrijk. In regio’s waar antiretrovirale behandeling niet algemeen beschikbaar is, blijft cryptokokkose echter een belangrijke doodsoorzaak onder aidspatiënten, vooral in Afrika en Zuidoost-Azië.

Bij niet met HIV geïnfecteerde patiënten blijft het aantal gevallen stabiel, met een geschatte jaarlijkse incidentie van 0,8 gevallen per 100.000 in de Verenigde Staten. De belangrijkste bevorderende factor voor cryptokokkose is een gebrek aancellulaire immuniteit. Andere risicofactoren zijn langdurige corticosteroïdentherapie, lymfoïde hemopathie, orgaantransplantatie en sarcoïdose.

Cryptokokkose is verantwoordelijk voor ongeveer 15% van de HIV-gerelateerde sterfgevallen, waarvan de meerderheid voorkomt in Afrika bezuiden de Sahara. Het wordt beschouwd als een opportunistische infectie bij patiënten metimmunodeficiëntie. In Frankrijk wordt ongeveer 40% van de gevallen van cryptokokkose in verband gebracht met HIV.