Hoe het anti-müllerian hormoon AMH de ovariële reserve beschermt door autofagie te stimuleren

De ovariële reserve is een cruciaal onderdeel van de vruchtbaarheid van de vrouw en bestaat uit de oerfollikels (PMF’s) die het voortplantingsvermogen gedurende het hele leven bepalen. De wetenschap blijft nieuwe mechanismen onthullen om deze reserve te beschermen. Onder deze mechanismen valt de rol vananti-mullerian hormoon(AMH) op, niet alleen vanwege zijn invloed op de follikelgroei, maar ook vanwege zijn vermogen om een essentieel cellulair proces te stimuleren: autofagie. Dit artikel onderzoekt hoe AMH helpt om de ovariële reserve te behouden door autofagie te induceren, waardoor primordiale follikels beter beschermd worden.

Waarom worden vrouwen geboren met een beperkte ovariële reserve?

In tegenstelling tot andere cellen in het menselijk lichaam, die zich gedurende het hele leven vernieuwen, worden vrouwen geboren met een vast en beperkt aantal oerfollikels in hun eierstokken. Deze voorraad, die wordt aangelegd tijdens het foetale leven, kan tijdens het leven niet toenemen of regenereren. Gemiddeld wordt een vrouw geboren met tussen de één en twee miljoen follikels, maar dit aantal neemt snel af vanaf de geboorte en dit proces gaat door gedurende haar hele reproductieve leven.

Elke menstruatiecyclus mobiliseert een klein deel van deze follikels, maar de overgrote meerderheid gaat verloren door een natuurlijk proces dat folliculaire atresie wordt genoemd. Het resultaat is dat tegen de tijd dat een vrouw de menopauze bereikt, de eierstokreserve zo goed als uitgeput is. Het is daarom essentieel om deze follikels vanaf de geboorte te behouden, want als ze eenmaal verloren zijn gegaan, kunnen ze niet meer worden vervangen, wat een directe invloed heeft op de vruchtbaarheid.

Het behoud van deze oerfollikels is daarom essentieel voor het behoud van de vruchtbaarheid.

Waar wordt Anti-Müllerian Hormone (AMH) voor gebruikt?

Anti-Müllerian hormoon(AMH), geproduceerd door de granulosacellen van groeiende follikels, staat bekend om zijn remmende rol bij de activering van primordiale follikels(PMF’s). Het fungeert als een essentiële regulator die de vroege activering van PMF’s voorkomt en zo de ovariële reserve in stand houdt. Dit hormoon is lid van de TGF-β-familie (Transforming Growth Factor Beta) en oefent zijn werking voornamelijk uit door de PI3K-signaleringsroute (fosfatidylinositol 3-kinase), die essentieel is voor folliculaire activering, af te remmen.

Waarom is autofagie cruciaal voor celoverleving?

Autofagie is een belangrijk cellulair mechanisme voor het afbreken en recyclen van beschadigde of nutteloze intracellulaire componenten. Dit proces wordt in alle cellen waargenomen en is vooral actief tijdens perioden van stress, zoals verhongering of celbeschadiging. Het stelt cellen in staat om hun homeostase te behouden door defecte eiwitten en organellen te recyclen. In de eierstok speelt autofagie een fundamentele rol in verschillende stadia van folliculogenese, met name in het overleven van PMF’s.

Wat is FOXO3A?

FOXO3A is een transcriptiefactor, d.w.z. een eiwit dat de expressie van bepaalde genen reguleert. Het speelt een sleutelrol in verschillende cellulaire processen, zoals celoverleving, de stressrespons en vooral in de regulatie van autofagie, een mechanisme dat cellen in staat stelt zichzelf te reinigen door beschadigde componenten te verwijderen. FOXO3A is vooral belangrijk in de eierstokken, waar het de ovariële reserve helpt beschermen door primordiale follikels in een rusttoestand te houden, waardoor de vruchtbaarheid op lange termijn behouden blijft.

Recente studies hebben aangetoond datAMH hetautofagieproces activeert door de transcriptiefactor FOXO3A te stimuleren. Wanneer FOXO3A wordt gedefosforyleerd, wordt het naar de celkern getransporteerd waar het de expressie van autofagiegerelateerde genen activeert. Deze genen omvatten Atg5, Becn1 en Wipi2, die allemaal betrokken zijn bij de vorming van autofagosomen, de structuren die verantwoordelijk zijn voor de afbraak van intracellulaire componenten. Op deze manier voorkomt AMH niet alleen de activering van primordiale follikels, maar bevordert het ook hun overleving door autofagie te induceren.

In vivo en in vitro experimenten hebben aangetoond dat injectie vanAMH in muizen een significante toename in autofagische flux induceert. De expressie van het LC3 eiwit, een marker van autofagie, nam bijvoorbeeld toe in eierstokken behandeld met AMH, wat bevestigt dat dit proces werd geïnduceerd. Daarnaast werd een afname in de fosforylering van FOXO3A waargenomen, wat suggereert dat AMH de activering ervan bevordert. Deze resultaten werden bevestigd door western blot analyse enimmunofluorescentietechnieken, die een toename in de expressie van autofagiegerelateerde genen lieten zien na behandeling met AMH.

Hoe beschermt AMH de ovariële reserve door een dubbele werking?

Samengevat speeltAMH een sleutelrol in het beschermen van de ovariële reserve. Het remt niet alleen voortijdige activering van primordiale follikels, maar stimuleert ook hetautofagieproces, waardoor de overleving van deze follikels wordt gewaarborgd. Deze ontdekkingen openen nieuwe therapeutische perspectieven voor vruchtbaarheidsstoornissen, in het bijzonder met betrekking tot vruchtbaarheidsbehoud bij vrouwen die lijden aan vroegtijdige menopauze ofvroegtijdig falen van de eierstokken.

Deze beschermende rol van AMH, via de inductie van autofagie, onderstreept het belang van dit hormoon bij het beheer van ovariële reserves en biedt nieuwe vooruitzichten voor de voortplantingsgeneeskunde.

Bronnen

1. Anti-Müllerian hormone induceert autofagie om de primordiale follikelpool in muizen te behouden, 2024
2. Anti-Müllerian hormone in female reproduction. Endocr Rev. 2021
3. Al-Bari MAA, Xu P. Molecular regulation of autophagy machinery by mTOR-dependent and -independent pathways. Ann N Y Acad Sci. 2020