Rapamycine en verjonging van het immuunsysteem: nieuwe ontdekkingen

Rapamycine staat bekend om zijn immunosuppressieve effecten, maar het zou ook kunnen werken als een immuunmodulator. Deze dubbele capaciteit opent nieuwe perspectieven voor het gebruik ervan om het immuunsysteem te verjongen. Door de mTOR-route af te remmen beïnvloedt rapamycine verschillende verouderingsprocessen, wat een aanzienlijk potentieel biedt voor de behandeling van leeftijdsgerelateerde ziekten.

Rapamycine en zijn derivaten: een korte geschiedenis

Rapamycine, ook bekend als sirolimus, werd voor het eerst geïntroduceerd in de jaren ’90 vanwege zijn immunosuppressieve eigenschappen. Het werd al snel gebruikt bij orgaantransplantatie. Vanwege het patent was het commerciële potentieel echter beperkt, waardoor de interesse in diepgaand onderzoek afnam. Rapalogues, derivaten van rapamycine, werden ontwikkeld om de toepassing uit te breiden.

Rapamycine bindt aan het FKBP12-eiwit en vormt een complex dat het mammalian target of rapamycin(mTOR) remt, specifiek het mTORC1-complex. Deze remming vermindert de eiwitsynthese en verandert verschillende cellulaire processen, waaronder autofagie, een cellulaire afbraakroute die essentieel is voor het behoud van cellulaire homeostase.

Rapamycine en immuunverjonging: Wat de wetenschap zegt

In 2009 toonde een baanbrekend onderzoek aan dat rapamycine het immuunsysteem van oude muizen kon verjongen. Muizen die zes weken met rapamycine werden behandeld voordat ze een griepvaccin kregen, vertoonden een bescherming die vergelijkbaar was met die van jonge muizen, wat wijst op een herstel van de immuunfunctie. Studies bij andere diersoorten, zoals gisten, wormen, vliegen en vissen, hebben ook aangetoond dat het verminderen van de mTOR-signalering de levensduur met wel 60% kan verlengen.

Meer specifiek vertoonden onbehandelde oude muizen een verminderde bescherming na vaccinatie, met slechts 30% overleving na blootstelling aan een dodelijke dosis influenzavirus. Daarentegen hadden muizen die behandeld werden met rapamycine een overlevingskans van 100%, vergelijkbaar met die van jonge gevaccineerde muizen. Dit toont aan dat rapamycine de immuunrespons van muizen op leeftijd kan verbeteren, mogelijk door het herstellen van essentiële cellulaire functies die door veroudering zijn veranderd.

Een onderzoek door Joan Mannick en collega’s toonde vergelijkbare resultaten bij mensen. Ouderen dieeverolimus kregen, een rapamycinederivaat, vertoonden een verbeterde respons op griepvaccinatie. Andere onderzoeken bij mensen hebben aangetoond dat rapamycine en zijn derivaten fysiologische parameters verbeteren die geassocieerd worden met veroudering in het immuunsysteem, het cardiovasculaire systeem en het integrumentaire systeem. In klinische onderzoeken vertoonden deelnemers bijvoorbeeld een verbeterde immuunrespons, verminderde ontsteking en verbeterde cardiovasculaire gezondheid zonder ernstige bijwerkingen.

Deze studie omvatte 218 deelnemers van 65 jaar en ouder, verdeeld in verschillende groepen die verschillende doses everolimus of een placebo kregen. De resultaten toonden aan dat de everolimus-groepen een significant betere immuunrespons hadden, gemeten aan de hand van hogere antilichaamtiters na vaccinatie.

Bovendien toonde dit onderzoek aan dat de toegediende doses everolimus geen significante bijwerkingen veroorzaakten, met een tolerantieprofiel dat vergelijkbaar was met dat van placebo. Deze afwezigheid van noemenswaardige bijwerkingen is cruciaal, omdat het het idee versterkt dat rapamycine en zijn derivaten zonder grote risico’s gebruikt kunnen worden bij een verouderende populatie. De resultaten geven aan dat rapamycine niet alleen gebruikt zou kunnen worden om de immuunrespons bij ouderen te verbeteren, maar mogelijk ook om de incidentie van infecties in het algemeen te verminderen, wat de weg vrijmaakt voor belangrijke nieuwe klinische toepassingen.

Therapeutisch potentieel van rapamycine

Het therapeutische potentieel van rapamycine gaat verder dan eenvoudige immuunverjonging. Door chronische steriele ontsteking te verminderen en de immuunrespons te moduleren, zou rapamycine de weerstand tegen infecties kunnen verbeteren en de levensduur kunnen verlengen. Studies hebben ook gesuggereerd dat rapamycine gunstige effecten kan hebben op andere orgaansystemen, zoals het hart, de hersenen en de lever. Klinische onderzoeken hebben bijvoorbeeld significante verbeteringen aangetoond in de hartfunctie en een vermindering van schade veroorzaakt door veroudering, evenals een verhoogde neurogenese en bescherming tegen neurodegeneratieve ziekten.

Chronische steriele ontsteking, een kenmerk van veroudering, wordt in verband gebracht met veel degeneratieve ziekten en een algemene achteruitgang van de gezondheid. Door deze ontsteking aan te pakken, heeft rapamycine het potentieel om het ontstaan van deze ziekten uit te stellen en de levenskwaliteit van ouderen te verbeteren.

Bovendien suggereren voorlopige onderzoeken dat rapamycine gunstige effecten kan hebben op andere orgaansystemen, zoals het hart, de hersenen en de lever. In het hart heeft rapamycine bijvoorbeeld cardioprotectieve effecten aangetoond door de hartfunctie te verbeteren en de schade veroorzaakt door veroudering te verminderen. In de hersenen zou het neurogenese kunnen bevorderen en de cognitieve functie kunnen verbeteren, waardoor het risico op neurodegeneratieve ziekten zoals Alzheimer mogelijk wordt verminderd. In de lever ten slotte zou rapamycine de regeneratie van de lever kunnen verbeteren en bescherming kunnen bieden tegen ouderdomsgerelateerde leverziekten.

Deze ontdekkingen openen opwindende perspectieven voor het klinische gebruik van rapamycine bij veroudering en leeftijdsgerelateerde ziekten. Verder onderzoek is echter cruciaal om de werkingsmechanismen van rapamycine beter te begrijpen en de behandelingsprotocollen te optimaliseren om de therapeutische voordelen te maximaliseren en tegelijkertijd de potentiële risico’s te minimaliseren. Langetermijnstudies zijn essentieel om de blijvende effecten en veiligheid van rapamycine en zijn derivaten te beoordelen, vooral op orgaansystemen die nog niet bestudeerd zijn.

Bronnen

1. Targeting ageing met rapamycine en zijn derivaten bij mensen: een systematisch overzicht
2. De rol van rapamycine in de verlenging van de levensduur via de vertraging van orgaanveroudering