Tularemie: een zeldzame en gevaarlijke zoönose

Tularemie is een zeldzame maar ernstige infectieziekte die wordt veroorzaakt door de bacterie Francisella tularensis. Deze zoönose, ook bekend als “konijnenkoorts”, treft vooral haasachtigen en knaagdieren, maar kan ook een groot aantal andere dieren en mensen treffen.

Welk infectieus agens is verantwoordelijk?

Tularemie is een zoönose die wordt veroorzaakt door de bacterie Francisella tularensis. Deze kleine coccobacil is Gram-negatief, pleomorf, aëroob, niet-motiel en niet-sporevormend.

Er zijn twee belangrijke ondersoorten: F. tularensis subsp. tularensis (type A) en F. tularensis subsp. holarctica (type B). De ondersoort tularensis is de meest virulente. De infectie wordt veroorzaakt door minder dan tien bacteriecellen. De ziekte komt voornamelijk voor in Noord-Amerika en wordt geassocieerd met haasachtigen. Het wordt overgedragen door teken en bijtende vliegen.

De ondersoort holarctica is daarentegen minder kwaadaardig. Deze komt voor in Eurazië en Noord-Amerika. Ze wordt overgedragen door aquatische knaagdieren en geleedpotigen, of door opname van besmet water en voedsel.

De belangrijkste reservoirs van Francisella tularensis zijn haasachtigen en knaagdieren. De bacterie kan ook worden aangetroffen in verschillende geleedpotigen (teken en muggen), die een cruciale rol spelen als vector. Teken, vooral die van het geslacht Dermacentor, zijn de meest competente vectoren voor de overdracht van tularemie. De bacterie is extreem resistent tegen omgevingsstress en overleeft maandenlang in water, grond en kadavers bij lage temperaturen. Hij is gevoelig voor hitte en voor veel ontsmettingsmiddelen zoalsnatriumhypochloriet, ethanol en formaldehyde.

Francisella tularensis is een potentiële biologische bedreiging en staat op de lijst van hoogpathogene micro-organismen en toxinen (HPM). De bacterie richt zich voornamelijk op macrofagen en dendritische cellen, vermenigvuldigt zich in het cytoplasma van geïnfecteerde cellen en veroorzaakt weefselnecrose. De virulentie van de bacterie is gekoppeld aan zijn vermogen om de immuniteit van de gastheer te manipuleren, waardoor hij de initiële detectie kan ontwijken en zich via lymfeklieren naar verschillende organen kan verspreiden.

Hoe manifesteert deze ziekte zich bij dieren?

Tularemie treft vooral haasachtigen (konijnen en hazen) en knaagdieren, maar een grote verscheidenheid aan andere zoogdieren, vogels, vissen, amfibieën en geleedpotigen kan ook besmet raken. In Europa zijn uitbraken van tularemie vaak sporadisch en treffen vooral wilde dieren zoals hazen en knaagdieren.

Bij vatbare dieren wordt de ziekte gekenmerkt door hoge koorts, depressie en vaak septikemie. Geïnfecteerde dieren vertonen tekenen van ernstige lethargie, gevolgd door dodelijke septikemie, waarbij de ziekte zich snel ontwikkelt over een periode van twee tot tien dagen. Bij necropsie zijn de laesies vaak aspecifiek, met algemene congestie en vergroting van de lever en milt.

Hematofage teken spelen een cruciale rol in het in stand houden en overbrengen van F. tularensis in het wild. De meeste huisdieren vertonen meestal geen klinische symptomen van tularemie, hoewel ze specifieke antilichamen kunnen ontwikkelen na infectie.

Van alle huisdieren vertonen katten eerder klinische symptomen van tularemie dan honden.Katten brengen de ziekte over op mensen door bijten of krabben. Honden brengen de ziekte over via nauw contact met het gezicht, teken of kadavers. De ziekte bij dieren varieert van acute tot chronische vormen. Acute vormen gaan binnen een paar dagen over in septikemie en de dood. Chronische vormen hangen af van de infectiedosis.

Symptomen bij dieren zijn hoge koorts, lusteloosheid, spier- en gewrichtspijn. Diarree en hoesten kunnen ook voorkomen. Er is weinig bekend over tularemie bij wilde dieren. Een hoge sterfte bij hazen duidt echter op epidemieën.

Hoe wordt het overgedragen?

Tularemie wordt via verschillende routes overgedragen, voornamelijk door direct contact met besmette dieren of door geleedpotige vectoren zoals teken en muggen. Overdracht kan plaatsvinden via de huid, luchtwegen, bindvlies of spijsverteringskanaal.

Via de huid kan de bacterie gezonde huid binnendringen door direct contact met besmette dieren, pelzen of organen, of via een wond (doorn, splinter) of een tekenbeet. Deze route komt vaak voor bij jagers, jachtopzieners en boswachters die regelmatig met wild omgaan.

Via de ademhalingswegen kan tularemie ook worden overgedragen door inademing van stof dat besmet is met de uitwerpselen van kleine zoogdieren of kadavers. Dergelijke transmissie komt vaak voor op werkplekken waar vaak met besmeurd voer, graan of beddengoed wordt gewerkt.

Via het spijsverteringskanaal is de consumptie van besmet water of onvoldoende verhit vlees van besmette dieren een andere manier van overdracht. Deze besmettingsroute is vooral zorgwekkend in regio’s waar drinkwaterbronnen beperkt zijn.

Mensen die risico lopen zijn onder andere professionals die in direct contact komen met wilde knaagdieren of klein wild, dierenhandelaren, personeel van veterinaire laboratoria en taxidermisten. Overdracht kan ook plaatsvinden door het inslikken van besmet voedsel of water, beten of steken van besmette geleedpotigen of het inademen van besmette aerosolen of stof.

Tularemie is zeer besmettelijk, maar er is geen directe overdracht van mens op mens. De bacterie kan in de omgeving en in geleedpotige vectoren, zoals teken, hun hele leven overleven.

Wat zijn de symptomen van deze infectie bij mensen?

Tularemie manifesteert zich bij mensen in twee hoofdvormen, afhankelijk van de besmettingsweg. Lokale infectie treedt op na een beet of contact met besmette dieren. Ze wordt gekenmerkt door zweren of abcessen en gezwollen lymfeklieren. Gegeneraliseerde infectie treedt op na opname of inademing van het infectieuze agens. Dit kan leiden tot ernstige complicaties, zoals schade aan de longen, het spijsverteringskanaal of de hersenen. De ziekte begint na een incubatietijd van 3 tot 15 dagen, met hoge koorts, koude rillingen, griepachtige symptomen, spierpijn, gewrichtspijn, hoofdpijn en soms misselijkheid, braken en diarree.

De klinische vormen van tularemie hangen af van de route waarlangs het oorzakelijke agens binnenkomt:

De ulcero-ganglionaire vorm (80-90% van de gevallen): lokale ontsteking op de plaats van binnendringen, overgaand in necrotische ulceratie en regionale adenopathie.
De lymfekliervorm: regionale adenopathie zonder huidbetrokkenheid.
De oculoganglionale vorm: conjunctivitis met regionale adenopathie na oogcontact.
De orofaryngeale vorm (vooral bij kinderen): opname van besmet voedsel of water, stomatitis, ulceratieve faryngitis en cervicale adenopathie.
De pleuropulmonale vorm: inademing van besmette aërosolen, droge hoest, bronchiolitis, pleuropneumonie en ademnood.
De tyfus of septikemische vorm: hoge koorts, hoofdpijn, malaise, braken, diarree en buikpijn.

De letaliteit van infectie door subspecies tularensis kan zonder behandeling oplopen tot 30%, terwijl die van subspecies holarctica minder dan 1% is. De immuunrespons, met specifieke IgM-, IgA- en IgG-antilichamen, is cruciaal voor de verdediging tegen deze bacterie.

Hoe wordt de diagnose gesteld?

De diagnose van tularemie stelt ons voor grote uitdagingen. Het blijft moeilijk om de bacterie door middel van een directe kweek te isoleren. Zelfs in grote hoeveelheden in lymfeklier pus is groei op een kweekmedium zeldzaam. Bloedkweken zijn over het algemeen negatief. Om de gevoeligheid en snelheid van de diagnose te verbeteren, wordt aanbevolen om het monster in een muis of cavia te enten. De milt van het opgeofferde dier wordt dan gesubcultureerd.

Serodiagnose is cruciaal voor het diagnosticeren van tularemie. Serologische tests worden echter pas na twee weken ziekte positief. De sero-agglutinatiemethode van Wright, waarbij een suspensie van gedode Francisella tularensis wordt gebruikt, wordt vaak gebruikt. Serologie kan meerdere jaren positief blijven. Het is daarom noodzakelijk om een significante stijging in antilichaamtiters waar te nemen om een acute infectie te diagnosticeren.

Biologische monsters voor het bacteriologisch laboratorium omvatten serositeiten van de inoculatieplaats. Oculaire of faryngeale exsudaten, sputum en pleuravocht worden ook verzameld. De bacteriën kunnen geïdentificeerd worden door directe immunofluorescentie of immunohistochemie, maar deze technieken zijn zeldzaam.

PCR (polymerasekettingreactie) amplificeert en detecteert het DNA van F. tularensis en biedt een vroege diagnose bij een sterke klinische verdenking. Deze methode vermindert het risico van besmetting dat geassocieerd wordt met bacteriële kweken. Isolatie van de bacterie uit klinische monsters (huidlaesies, lymfeklierpuncties, bloed, hersenvocht) blijft mogelijk. Hiervoor zijn echter streng beveiligde laboratoria nodig (P3).

Wat is de juiste behandeling?

De behandeling van tularemie is gebaseerd op een geschikte antibioticatherapie, die zo snel mogelijk na de diagnose moet worden toegediend om ernstige complicaties te voorkomen. Tot de eerstelijns antibiotica behoren aminoglycosiden (gentamicine, streptomycine), fluoroquinolonen (ciprofloxacine) en tetracyclinen (doxycycline).

Aminoglycosiden zijn effectief bij de behandeling van ernstige systemische vormen van tularemie, terwijl fluoroquinolonen en tetracyclines geschikt zijn voor minder ernstige vormen of voor behandeling per post. Streptomycine en gentamicine zijn de antibiotica van keuze, hoewel er tot op heden geen verworven resistentie bekend is voor Francisella tularensis.

Matige klinische vormen vereisen orale behandeling met een fluoroquinolon (ciprofloxacine 500 mg tweemaal daags of ofloxacine 400 mg tweemaal daags) of doxycycline (100 mg tweemaal daags) gedurende 14 dagen. Ernstige vormen kunnen een combinatie van twee antibiotica vereisen, bijvoorbeeld een aminoglycoside en een fluoroquinolon.

In het geval van lymfekliersuppuratie kan chirurgische verwijdering van de aangetaste lymfeklier(en) nodig zijn in aanvulling op antibiotische behandeling. Het Franse Ministerie van Gezondheid beveelt ziekenhuisopname aan voor patiënten met ernstige of systemische klinische vormen van tularemie.

Een vaccin tegen tularemie is beschikbaar in de Verenigde Staten, maar is nog niet goedgekeurd voor gebruik bij mensen of dieren in Europa. Ziekenhuisopname van patiënten hangt af van de klinische ernst en het subtype van F. tularensis dat verantwoordelijk is voor de symptomen.

Welke preventieve maatregelen zijn beschikbaar?

De preventie van tularemie is gebaseerd op collectieve, individuele en professionele maatregelen. Voor dieren zijn gezondheidscontroles bij invoer essentieel. Een gezondheidscertificaat en quarantaine zijn vereist. Het isoleren van dieren voordat ze worden geïntroduceerd in een wildpartij of dierenwinkel is cruciaal.

In het geval van mensen is het essentieel om werknemers op te leiden en teinformeren over de risico’s van tularemie.Hygiëne- en preventiemaatregelen moeten worden toegepast.Drinkwater, zeep, papieren handdoeken voor eenmalig gebruik en een verbanddoos moeten aanwezig zijn.

Persoonlijke beschermingsmiddelen omvatten resistente, waterdichte handschoenen, geschikte, goed onderhouden werkkleding en ademhalingsbescherming (FFP2) voor situaties met een hoog risico. Strikte naleving van hygiënevoorschriften, zoals handen wassen en regelmatige reiniging van werkkleding en containers, is van fundamenteel belang.

Als tularemie bij een dier wordt vermoed, omvatten extra voorzorgsmaatregelen het dragen van een veiligheidsbril en het bevochtigen van de vacht met een ontsmettingsmiddel voor het hanteren. Afval en kadavers moeten worden vervoerd in verzegelde, geëtiketteerde zakken of containers.

Sommige epidemiologische gegevens…

Tularemie is een aangifteplichtige ziekte in Frankrijk, waar de ziekte relatief zeldzaam is, met 80 tot 100 gemelde gevallen per jaar. De ziekte is endemisch op het hele noordelijke halfrond, met sporadische uitbraken in Europa, vooral in Scandinavië, Oost-Europa en Turkije.

In België werden tussen 1950 en 2017 slechts 14 gevallen geregistreerd, waarvan 11 tussen 2012 en 2017. Het aantal gevallen is de afgelopen jaren gestegen, met vijf gemelde gevallen in 2017. In Europa bedroeg het meldingspercentage in 2015 0,25 per 100.000 inwoners, met 1.121 bevestigde gevallen, voornamelijk in Zweden, Finland, Noorwegen, Hongarije en Tsjechië.

De ondersoorten van F. tularensis bezetten specifieke geografische gebieden: ondersoort tularensis overheerst in Noord-Amerika, terwijl ondersoort holarctica zich over het hele noordelijke halfrond uitstrekt en voorkomt in Tasmanië en Australië. De ondersoort mediasiatica is beperkt tot Centraal-Azië.

Blootstellingsfactoren aan tularemie variëren, waaronder contact met wilde dieren, tekenbeten en contact met besmette omgevingen. Tularemie is een erkende beroepsziekte bij veehouders, dierenartsen, slachthuismedewerkers, jachtopzieners, boswachters en laboratoriumpersoneel.

In het laboratorium kan besmetting plaatsvinden via de huid, ogen, mond of luchtwegen. Kweken van F. tularensis en besmette dieren worden behandeld in bioveiligheidslaboratoria van niveau 3.