Farmacomicrobiomica of de invloed van geneesmiddelen op de microbiota

Farmacomicrobiomics is een opkomend wetenschapsgebied dat de complexe interacties onderzoekt tussen onze darmmicrobiota en de medicijnen die we innemen. Inzicht in deze interacties is essentieel voor het maximaliseren van de effectiviteit van medicijnbehandelingen en het minimaliseren van bijwerkingen.

Farmacomicrobiomica, een opkomende tak van wetenschap die zich richt op de interacties tussen microbiota en geneesmiddelen, wordt steeds belangrijker bij het begrijpen van de variabiliteit in de reacties van patiënten op geneesmiddelenbehandelingen. Met name de darmmicrobiota kan orale geneesmiddelen activeren, inactiveren of veranderen in toxische metabolieten. Dit bidirectionele fenomeen omvat niet alleen veranderingen in de samenstelling van de microbiota, maar ook veranderingen in de klinische werkzaamheid van geneesmiddelen.

Wat is farmacomicrobiomics?

Farmacomicrobiomics is een subdiscipline van de farmacologie die de interactie tussen het menselijk microbioom en geneesmiddelen bestudeert (4). Het microbioom bestaat uit verschillende micro-organismen, zoals bacteriën, virussen en schimmels, die zich op verschillende anatomische plaatsen in het lichaam bevinden, waaronder het maagdarmkanaal, de huid en de luchtwegen. Deze micro-organismen kunnen een significante invloed hebben op de werkzaamheid en toxiciteit van geneesmiddelen.

In de farmacologische context kan het microbioom een aantal parameters beïnvloeden, zoals de biologische beschikbaarheid, het metabolisme ende eliminatie van geneesmiddelen. Bepaalde darmbacteriën kunnen bijvoorbeeld een geneesmiddel metaboliseren tot een actievere vorm of, omgekeerd, tot een minder effectieve vorm. Deze interacties kunnen dus de therapeutische werkzaamheid van het geneesmiddel in kwestie vergroten of verkleinen.

Farmacomicrobiomics gebruikt een verscheidenheid aan methoden, van metagenomica tot massaspectrometrie, om het microbioom en de interacties met geneesmiddelen te karakteriseren. Het doel is om deze gegevens te integreren in het proces van het ontwikkelen van nieuwe geneesmiddelen en het personaliseren van farmacologische behandelingen, met het oog op het optimaliseren van de therapeutische werkzaamheid en het minimaliseren van bijwerkingen.

Farmacogenomica en farmacomicrobiomica: wat is het verschil?

In het zich voortdurend ontwikkelende ecosysteem van gepersonaliseerde geneeskunde zijn farmacogenomica en farmacomicrobiomica twee disciplines die, hoewel nauw verwant, een verschillende focus en toepassing hebben. Beide hebben tot doel de behandeling met geneesmiddelen te optimaliseren door rekening te houden met individuele kenmerken, maar ze doen dit door verschillende biologische domeinen te verkennen.

Wat is farmacogenomica?

Farmacogenomica is een tak van de genetica die bestudeert hoe de genen van een individu de respons op geneesmiddelen beïnvloeden (5). Deze discipline maakt gebruik van DNA-sequentiebepaling en genoomanalysetechnieken om genetische variaties te identificeren die verschillen in werkzaamheid van geneesmiddelen en gevoeligheid voor bijwerkingen kunnen verklaren. Het doel is om de keuze van medicatie en dosering aan te passen aan individuele genetische profielen, waardoor een meer gerichte geneeskunde mogelijk wordt die minder vatbaar is voor bijwerkingen.

Farmacomicrobiomics

Farmacomicrobiomica richt zich op de interactie tussen het menselijk microbioom (de verzameling micro-organismen in ons lichaam) en geneesmiddelen. Het onderzoekt hoe variaties in de microbiële samenstelling, met name in het maagdarmkanaal, de absorptie, het metabolisme en de eliminatie van verschillende geneesmiddelen kunnen beïnvloeden. Het doel is om deze informatie te integreren om de therapeutische werkzaamheid te verbeteren en bijwerkingen te minimaliseren.

Punten van verschil

Het belangrijkste element dat deze twee disciplines van elkaar onderscheidt, is hun studieobject. Farmacogenomica richt zich op menselijk DNA en de invloed ervan op de respons op geneesmiddelen, terwijl farmacomicrobiomica de invloed van het microbioom op dezelfde parameters bestudeert. Terwijl farmacogenomica een eenmalige genetische analyse kan vereisen om een profiel vast te stellen, kan farmacomicrobiomica vaker analyses vereisen, omdat het microbioom kan veranderen als reactie op verschillende factoren zoals voeding, leeftijd en blootstelling aan antibiotica.

Welke geneesmiddelen hebben invloed op de darmmicrobiota?

In dit gedeelte kijken we naar de medicijnen die de darmmicrobiota beïnvloeden en waarom dit belangrijk is voor je gezondheid.

Protonpompremmers (PPI’s)

PPI’s worden veel voorgeschreven voor de behandeling van zuurgerelateerde aandoeningen. Chronisch gebruik wordt echter in verband gebracht met veranderingen in de samenstelling van de darmmicrobiota. Studies hebben een afname in bacteriële diversiteit en significante taxonomische veranderingen aangetoond, waaronder een toename in Enterobacteriaceae families en een afname in Ruminococcaceae. Deze veranderingen zouden kunnen bijdragen aan darminfecties zoals Clostridium difficile'(1).

Metformine

Metformine, dat voornamelijk wordt gebruikt voor de behandeling van diabetes type 2, lijkt ook de darmmicrobiota te beïnvloeden. Studies hebben veranderingen aangetoond in meer dan 80 bacteriesoorten (2), waaronder een toename vanEscherichia coli en een afname vanIntestinibacter. Deze veranderingen kunnen deels de therapeutische effecten van metformine verklaren, evenals sommige gastro-intestinale bijwerkingen.

Invloed op de antitumorrespons en immunotherapie

De samenstelling van de darmmicrobiota is ook in verband gebracht met de antitumorrespons en klinische werkzaamheid van behandelingen door het remmen van immuuncheckpoints. Studies hebben aangetoond dat veranderingen in de samenstelling van de microbiota de werkzaamheid van immunotherapie bij de behandeling van kanker kunnen beïnvloeden (3).

De invloed van laxeermiddelen op de darmmicrobiota

Om rekening te houden met de microbiële veranderingen die worden veroorzaakt door laxeermiddelen, moeten verschillende variabelen worden meegenomen, waaronder de transittijd van de darm, de consistentie van de ontlasting en de bacteriële belasting per monster. Studies in muismodellen hebben een significante toename van Bacteroidesoorten aangetoond na toediening van polyethyleenglycol (PEG). Deze wijziging had gevolgen op lange termijn voor de samenstelling van de darmmicrobiota en beïnvloedde ook de aangeboren en adaptieve immuunresponsen. Bovendien werd de S24-7 familie binnen de orde Bacteroidales volledig vervangen door een proliferatie van de Bacteroidaceae familie. Deze veranderingen waren blijvend tenzij de S24-7 familie opnieuw werd geïntroduceerd (6).

Bi-directionele invloed van de microbiota op geneesmiddelen

Terwijl farmacogenomica de effecten bestudeert van variaties in het menselijk genoom op de dispositie en werking van geneesmiddelen, is farmacomicrobiomica in opkomst als een natuurlijke uitbreiding. Deze discipline probeert te begrijpen hoe de darmmicrobiota, vaak het‘tweede menselijke genoom‘ genoemd, de bioactiviteit, biologische beschikbaarheid en toxiciteit van geneesmiddelen kan beïnvloeden.

Voorgestelde mechanismen voor de invloed van geneesmiddelen op de microbiota

Er zijn twee belangrijke mechanismen voorgesteld om te verklaren hoe geneesmiddelen de samenstelling van de microbiota kunnen beïnvloeden. Het eerste is de translocatie van microbiota van andere lichaamsdelen naar de darm. Protonpompremmers (PPI’s) verminderen bijvoorbeeld de maagzuurbarrière, waardoor orale microben in het darmkanaal terecht kunnen komen. Het tweede mechanisme suggereert dat geneesmiddelen de groei van bacteriën rechtstreeks kunnen beïnvloeden door de darmmilieus te veranderen.

Mechanismen van microbiële invloed op werkzaamheid en veiligheid van geneesmiddelen

Studies hebben aangetoond dat darmmicroben de enzymatische structuur van geneesmiddelen kunnen veranderen en zo hun bioactiviteit kunnen beïnvloeden. Zo wordt het orale antivirale geneesmiddel brivudine door de microbiota gemetaboliseerd tot bromovinyluracil, wat leidt tot levertoxiciteit. Deze metabole transformatie kan worden toegeschreven aan specifieke soorten zoals Bacteroides thetaiotaomicron en Bacteroides ovatus (7).

De invloed van statines op de microbiota

Statines remmen het enzym 3-hydroxy-3-methylglutaryl co-enzym A reductase (HMG-CoA reductase), dat betrokken is bij de biosynthese van cholesterol. Dit enzym is niet alleen aanwezig bij mensen, maar ook in bepaalde bacteriële organismen, zoals Enterococcus faecalis en Enterococcus faecium.

Complexe interacties

De interacties tussen statines, galzuurmetabolisme, cholesterolsynthese en de darmmicrobiota zijn complex en zijn het onderwerp geweest van talloze recente studies. Bepaalde soorten microbiota, waaronder goed bestudeerde probiotische stammen zoals Lactobacillus en Bifidobacterium, zijn cruciale bronnen van een groep enzymen die bekend staan als galzouthydrolases (BSH’s).

Galzoutmetabolisme

Galzouten, door de lever gesynthetiseerd uit cholesterol, worden door de darmmicrobiota gemetaboliseerd tot een verscheidenheid aan galzoutderivaten. Deze derivaten worden vervolgens weer opgenomen en verder gemetaboliseerd door de lever, waarbij een grote verscheidenheid aan complexe galzouten ontstaat die de spijsvertering bevorderen en bescherming kunnen bieden tegen schadelijke organismen zoals Clostridium difficile.

De potentiële effecten van statines op de microbiota

Vanwege de omgekeerde correlatie tussen LDL-cholesterolconcentraties en circulerende galzuren, wordt verondersteld dat het cholesterolverlagende effect van statines verband kan houden met de activiteit van BSH-houdende bacteriën, zoals Lactobacillus. Een gerandomiseerd, placebogecontroleerd klinisch onderzoek met 127 deelnemers (8) toonde aan dat behandeling met het probioticum Lactobacillus reuteri het LDL-cholesterolgehalte significant verlaagde.

Aspirine, koffie en de darmmicrobiota

Het is interessant om op te merken dat koffie, een drank die dagelijks door veel mensen wordt gedronken, de darmmicrobiota aanzienlijk kan beïnvloeden. Een prospectief onderzoek (9) toonde aan dat koffieboonextract de biodiversiteit van de darmmicrobiota veranderde. Deze verandering wordt weerspiegeld in een toename van Lactobacillaceae en Muribaculaceae organismen en een afname van Proteobacteriën, Helicobacteriaceae en Bacteroidaceae concentraties.

Biologische beschikbaarheid van aspirine

Dezelfde onderzoeksgroep evalueerde ook de bloedconcentraties van aspirine bij muizen en volwassen mannen die behandeld werden met een combinatie van koffieboonextract en aspirine. De darmmicrobiota hydrolyseert aspirine normaal gesproken in een geïoniseerde vorm die minder snel in de darmen wordt opgenomen. Koffieboonextract remt echter de activiteit van bepaalde darmmicroben, wat resulteert in een verhoogde concentraties van de niet-geïoniseerde en dus zeer biobeschikbare vorm van het geneesmiddel. Het is belangrijk om te benadrukken dat deze absolute toename in absorptie echter zeer klein was.

Is aspirine een middel tegen kanker?

Naast het cardiovasculaire gebruik heeft aspirine mogelijk ook een beschermend effect tegen darmkanker door de darmflora te moduleren. Een gerandomiseerde gecontroleerde studie van Prizment en collega’s bij 50 patiënten toonde aan dat een kuur aspirine van 6 weken gepaard ging met een toename van het aantal Akkermansia-organismen (10). Akkermansia-organismen werden in verband gebracht met een verbeterde overleving en antikanker immuunrespons bij patiënten met dikkedarmkanker. Daarnaast verlaagde aspirine de concentraties van Parabacteroides en Dorea soorten, die over het algemeen verhoogd zijn bij deze patiënten.

Hoe beïnvloeden geneesmiddelen de darmmicrobiota?

Het onderzoeken van de interacties tussen de darmmicrobiota en verschillende niet-antibiotische geneesmiddelen opent nieuwe perspectieven voor het optimaliseren van de gezondheidszorg. Het wordt steeds duidelijker dat deze geneesmiddelen, variërend van protonpompremmers tot antidepressiva, een significante invloed kunnen hebben op de samenstelling en functie van de darmmicrobiota. Deze interactie is niet eenzijdig; in feite kunnen veranderingen in de darmmicrobiota op hun beurt de werkzaamheid van geneesmiddelen beïnvloeden en zelfs hun biologische beschikbaarheid en toxiciteit veranderen.

De mechanismen die ten grondslag liggen aan deze interacties zijn complex en omvatten bijvoorbeeld veranderingen in de weerstand tegen darmkolonisatie, wat infecties zoals Clostridium Difficile kan bevorderen. Daarnaast voegt de invloed van de microbiota op de werkzaamheid van behandelingen tegen kanker, met name immuuncheckpointremmers, een extra laag van complexiteit en klinisch belang toe.

Artsen moeten deze kennis in hun praktijk integreren, omdat het niet langer alleen gaat om het effect van antibiotica op de darmmicrobiota. Ook niet-antibiotische geneesmiddelen spelen een rol en kunnen invloed hebben op de gezondheid. Het opkomende gebied van farmacomicrobiomics biedt spannende mogelijkheden voor de toekomst, waaronder gerichte modulatie van de microbiota om de effectiviteit van behandelingen te verbeteren. Momenteel worden er klinische onderzoeken uitgevoerd en de gegevens die deze opleveren zullen ongetwijfeld van invloed zijn op toekomstige klinische richtlijnen.

Deze snel groeiende hoeveelheid kennis suggereert een op handen zijnde herevaluatie van huidige klinische protocollen en voorspelt veel goeds voor meer gepersonaliseerde en effectieve therapeutische interventies in de nabije toekomst.

Bron:

1. (1) http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/28629876
2. (2) http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/26633628
3. (3) http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/29097493
4. (4) https://www.larevuedesmicrobiotes.fr/numeros/numero-19-microbiotes-reponse-aux-traitements-et-metabolisme-des-medicaments
5. (5) https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC7145132/
6. (6) http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/30858400
7. (7) http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/30733391
8. (8) https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/22990854/
9. (9) https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/35456580/
10. (10) https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/32770859/