Farmacomicrobiomica ovvero l’impatto dei farmaci sul microbiota

La farmacomicrobiomica è un campo scientifico emergente che esplora le complesse interazioni tra il nostro microbiota intestinale e i farmaci che assumiamo. La comprensione di queste interazioni è essenziale per massimizzare l’efficacia dei trattamenti farmacologici e ridurre al minimo gli effetti collaterali.

La farmacomicrobiomica, una branca emergente della scienza che si concentra sulle interazioni tra microbiota e farmaci, è diventata sempre più importante per comprendere la variabilità delle risposte dei pazienti ai trattamenti farmacologici. Il microbiota intestinale, in particolare, può attivare, inattivare o modificare i farmaci orali in metaboliti tossici. Questo fenomeno bidirezionale comporta non solo cambiamenti nella composizione del microbiota, ma anche cambiamenti nell’efficacia clinica dei farmaci.

Cos’è la farmacomicrobiomica?

La farmacomicrobiomica è una sottodisciplina della farmacologia che studia l’interazione tra il microbioma umano e i farmaci (4). Il microbioma è costituito da vari microrganismi, come batteri, virus e funghi, che risiedono in diversi siti anatomici del corpo, tra cui il tratto gastrointestinale, la pelle e le vie respiratorie. Questi microrganismi possono avere un impatto significativo sull’efficacia e sulla tossicità dei farmaci.

Nel contesto farmacologico, il microbioma può influenzare una serie di parametri, come la biodisponibilità, il metabolismo e l’eliminazione delle sostanze farmacologiche. Ad esempio, alcuni batteri intestinali possono metabolizzare un farmaco in una forma più attiva o, al contrario, in una forma meno efficace. Queste interazioni possono quindi aumentare o ridurre l’efficacia terapeutica del farmaco in questione.

La farmacomicrobiomica utilizza una serie di metodi, dalla metagenomica alla spettrometria di massa, per caratterizzare il microbioma e le sue interazioni con i farmaci. L’obiettivo è integrare questi dati nel processo di sviluppo di nuovi farmaci e di personalizzazione dei trattamenti farmacologici, al fine di ottimizzare l’efficacia terapeutica e ridurre al minimo gli effetti collaterali.

Farmacogenomica e farmacomicrobiomica: qual è la differenza?

Nell’ecosistema in costante evoluzione della medicina personalizzata, la farmacogenomica e la farmacomicrobiomica stanno emergendo come due discipline che, sebbene strettamente correlate, hanno obiettivi e applicazioni distinte. Entrambe mirano a ottimizzare il trattamento farmacologico tenendo conto delle caratteristiche individuali, ma lo fanno esplorando domini biologici diversi.

Che cos’è la farmacogenomica?

La farmacogenomica è una branca della genetica che studia come i geni di un individuo influenzino la sua risposta ai farmaci (5). Questa disciplina utilizza tecniche di sequenziamento del DNA e di analisi genomica per identificare le variazioni genetiche che possono spiegare le differenze di efficacia dei farmaci e la suscettibilità agli effetti collaterali. L’obiettivo è quello di adattare la scelta del farmaco e del dosaggio ai profili genetici individuali, consentendo una medicina più mirata e meno soggetta a effetti avversi.

Farmacomicrobiomica

La farmacomicrobiomica si concentra su l’interazione tra il microbioma umano (l’insieme dei microrganismi che risiedono nel nostro corpo) e i farmaci. Esplora come le variazioni nella composizione microbica, in particolare nel tratto gastrointestinale, possano influenzare l’assorbimento, il metabolismo e l’eliminazione di diverse sostanze farmacologiche. L’obiettivo è integrare queste informazioni per migliorare l’efficacia terapeutica e ridurre al minimo gli effetti collaterali.

Punti di divergenza

L’elemento chiave che distingue queste due discipline è l’oggetto di studio. La farmacogenomica si concentra sul DNA umano e sul suo impatto sulla risposta ai farmaci, mentre la farmacomicrobiomica studia l’influenza del microbioma su questi stessi parametri. Mentre la farmacogenomica può richiedere una singola analisi genetica per stabilire un profilo, la farmacomicrobiomica può richiedere analisi più frequenti, poiché il microbioma può cambiare in risposta a vari fattori come la dieta, l’età e l’esposizione agli antibiotici.

Quali farmaci influenzano il microbiota intestinale?

In questa sezione analizzeremo i farmaci che influenzano il microbiota intestinale e perché questo è importante per la salute.

Inibitori della pompa protonica (IPP)

Gli IPP sono ampiamente prescritti per il trattamento dei disturbi legati all’acidità. Tuttavia, il loro uso cronico è stato associato a cambiamenti nella composizione del microbiota intestinale. Gli studi hanno dimostrato una diminuzione della diversità batterica e cambiamenti tassonomici significativi, tra cui un aumento delle famiglie di Enterobacteriaceae e una diminuzione delle Ruminococcaceae. Queste alterazioni potrebbero contribuire alle infezioni enteriche come il Clostridium difficile”(1).

Metformina

Utilizzata principalmente per il trattamento del diabete di tipo 2, la metformina sembra influenzare anche il microbiota intestinale. Gli studi hanno evidenziato cambiamenti in più di 80 specie batteriche (2), tra cui un aumento diEscherichia coli e una diminuzione diIntestinibacter. Questi cambiamenti possono spiegare in parte gli effetti terapeutici della metformina e alcuni dei suoi effetti collaterali gastrointestinali.

Impatto sulla risposta antitumorale e sull’immunoterapia

La composizione del microbiota intestinale è stata anche associata alla risposta antitumorale e all’efficacia clinica dei trattamenti, inibendo i checkpoint immunitari. Alcuni studi hanno dimostrato che i cambiamenti nella composizione del microbiota possono influenzare l’efficacia dell’immunoterapia nel trattamento del cancro (3).

L’impatto dei lassativi sul microbiota intestinale

La considerazione dei cambiamenti microbici indotti dai lassativi deve comprendere diverse variabili, tra cui il tempo di transito intestinale, la consistenza delle feci e la carica batterica per campione. Studi su modelli murini hanno dimostrato un aumento significativo delle specie di Bacteroides in seguito alla somministrazione di polietilenglicole (PEG). Questa modifica ha avuto ripercussioni a lungo termine sulla composizione del microbiota intestinale, influenzando anche le risposte immunitarie innate e adattative. Inoltre, la famiglia S24-7 dell’ordine Bacteroidales è stata interamente sostituita da una proliferazione della famiglia Bacteroidaceae. Questi cambiamenti sono stati permanenti, a meno che non sia stata reintrodotta la famiglia S24-7 (6).

Influenza bidirezionale del microbiota sui farmaci

Mentre la farmacogenomica studia gli effetti delle variazioni del genoma umano sulla disposizione e sull’azione dei farmaci, la farmacomicrobiomica sta emergendo come naturale estensione. Questa disciplina mira a comprendere come il microbiota intestinale, spesso definito il“secondo genoma umano“, possa influenzare la bioattività, la biodisponibilità e la tossicità dei farmaci.

Meccanismi suggeriti per l’impatto dei farmaci sul microbiota

Sono stati proposti due meccanismi principali per spiegare come i farmaci possano influenzare la composizione del microbiota. Il primo è la traslocazione del microbiota da altri siti corporei all’intestino. Ad esempio, gli inibitori della pompa protonica (PPI) riducono la barriera degli acidi gastrici, consentendo ai microbi orali di passare nel tratto intestinale. Il secondo meccanismo suggerisce che i farmaci possono influenzare direttamente la crescita batterica modificando i microambienti intestinali.

Meccanismi dell’impatto microbico sull’efficacia e la sicurezza dei farmaci

Gli studi hanno dimostrato che i microbi intestinali possono trasformare la struttura enzimatica dei farmaci, influenzandone così la bioattività. Ad esempio, il farmaco antivirale orale Brivudina viene metabolizzato a bromoviniluracile dal microbiota, con conseguente tossicità epatica. Questa trasformazione metabolica potrebbe essere attribuita a specie specifiche come Bacteroides thetaiotaomicron e Bacteroides ovatus (7).

L’impatto delle statine sul microbiota

Lestatine inibiscono l’enzima 3-idrossi-3-metilglutaril coenzima A reduttasi (HMG-CoA reduttasi), coinvolto nella biosintesi del colesterolo. Questo enzima è presente non solo nell’uomo ma anche in alcuni organismi batterici, come l’Enterococcus faecalis e l’Enterococcus faecium.

Interazioni complesse

Le interazioni tra statine, metabolismo degli acidi biliari, sintesi del colesterolo e microbiota intestinale sono complesse e sono state oggetto di numerosi studi recenti. Particolari specie di microbiota, tra cui ceppi probiotici ben studiati come Lactobacillus e Bifidobacterium, sono fonti cruciali di un gruppo di enzimi noti come idrolasi dei sali biliari (BSH).

Metabolismo dei sali biliari

I sali biliari, sintetizzati dal fegato a partire dal colesterolo, vengono metabolizzati dal microbiota intestinale in una varietà di derivati dei sali biliari. Questi derivati vengono poi riassorbiti e ulteriormente metabolizzati dal fegato, generando un’ampia varietà di sali biliari complessi che favoriscono la digestione e possono offrire protezione contro organismi nocivi come il Clostridium difficile.

I potenziali effetti delle statine sul microbiota

A causa della correlazione inversa tra le concentrazioni di colesterolo LDL e gli acidi biliari circolanti, è stato ipotizzato che l’effetto ipocolesterolemizzante delle statine possa essere legato all’attività dei batteri contenenti BSH, come il Lactobacillus. Uno studio clinico randomizzato e controllato con placebo che ha coinvolto 127 partecipanti (8) ha dimostrato che il trattamento con il probiotico Lactobacillus reuteri ha ridotto significativamente i livelli di colesterolo LDL.

Aspirina, caffè e microbiota intestinale

È interessante notare che il caffè, una bevanda consumata quotidianamente da molte persone, può influenzare significativamente il microbiota intestinale. Uno studio prospettico (9) ha dimostrato che l’estratto di chicchi di caffè altera la biodiversità del microbiota intestinale. Questo cambiamento si riflette in un aumento degli organismi Lactobacillaceae e Muribaculaceae e in una riduzione delle concentrazioni di Proteobacteria, Helicobacteriaceae e Bacteroidaceae.

Biodisponibilità dell’aspirina

Lo stesso gruppo di ricerca ha anche valutato le concentrazioni di aspirina nel sangue di topi e uomini adulti trattati con una combinazione di estratto di chicchi di caffè e aspirina. Il microbiota intestinale normalmente idrolizza l’aspirina in una forma ionizzata che ha meno probabilità di essere assorbita nell’intestino. Tuttavia, l’estratto di chicchi di caffè inibisce l’attività di alcuni microbi intestinali, con conseguente aumento delle concentrazioni di aspirina non ionizzata di un aumento delle concentrazioni della forma non ionizzata e quindi altamente biodisponibile del farmaco. È importante sottolineare che questo aumento assoluto dell’assorbimento è stato comunque molto ridotto.

L’aspirina è una cura per il cancro?

Oltre ai suoi usi cardiovascolari, l’aspirina potrebbe avere anche un effetto protettivo contro il cancro del colon-retto modulando la flora intestinale. Uno studio randomizzato e controllato condotto da Prizment e colleghi su 50 pazienti ha dimostrato che un ciclo di 6 settimane di aspirina era associato a un aumento del numero di organismi Akkermansia (10). Gli organismi Akkermansia sono stati associati a un miglioramento della sopravvivenza e delle risposte immunitarie antitumorali nei pazienti affetti da cancro del colon-retto. Inoltre, l’aspirina ha ridotto le concentrazioni delle specie Parabacteroides e Dorea, che sono generalmente aumentate in questi pazienti.

In che modo i farmaci influenzano il microbiota intestinale?

L’esplorazione delle interazioni tra il microbiota intestinale e vari farmaci non antibiotici sta aprendo nuove prospettive per ottimizzare l’assistenza sanitaria. È sempre più chiaro che questi farmaci, dagli inibitori della pompa protonica agli antidepressivi, possono avere un impatto significativo sulla composizione e sulla funzione del microbiota intestinale. Questa interazione non è unilaterale; infatti, i cambiamenti nel microbiota intestinale possono a loro volta influire sull’efficacia dei farmaci, alterandone persino la biodisponibilità e la tossicità.

I meccanismi alla base di queste interazioni sono complessi e coinvolgono, ad esempio, cambiamenti nella resistenza alla colonizzazione intestinale, che possono favorire infezioni come il Clostridium Difficile. Inoltre, l’impatto del microbiota sull’efficacia dei trattamenti antitumorali, in particolare degli inibitori del checkpoint immunitario, aggiunge un ulteriore livello di complessità e importanza clinica.

I medici devono integrare queste conoscenze nella loro pratica, poiché non si tratta più solo dell’effetto degli antibiotici sul microbiota intestinale. Anche i farmaci non antibiotici hanno un ruolo da svolgere e possono avere un impatto sulla salute. Il campo emergente della farmacomicrobiomica offre interessanti opportunità per il futuro, tra cui la modulazione mirata del microbiota per migliorare l’efficacia dei trattamenti. Gli studi clinici sono attualmente in corso e i dati che ne derivano influenzeranno senza dubbio le future linee guida cliniche.

Questo corpus di conoscenze in rapida espansione suggerisce un’imminente rivalutazione degli attuali protocolli clinici e fa ben sperare per interventi terapeutici più personalizzati ed efficaci nel prossimo futuro.

Fonte:

• (1) http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/28629876
• (2) http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/26633628
• (3) http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/29097493
• (4) https://www.larevuedesmicrobiotes.fr/numeros/numero-19-microbiotes-reponse-aux-traitements-et-metabolisme-des-medicaments
• (5) https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC7145132/
• (6) http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/30858400
• (7) http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/30733391
• (8) https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/22990854/
• (9) https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/35456580/
• (10) https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/32770859/