La farmacomicrobiómica es un campo emergente de la ciencia que explora las complejas interacciones entre nuestra microbiota intestinal y los medicamentos que tomamos. Comprender estas interacciones es esencial para maximizar la eficacia de los tratamientos farmacológicos y minimizar los efectos secundarios.
La farmacomicrobiómica, una rama emergente de la ciencia que se centra en las interacciones entre la microbiota y los fármacos, ha adquirido cada vez más importancia para comprender la variabilidad de las respuestas de los pacientes a los tratamientos farmacológicos. La microbiota intestinal, en particular, puede activar, inactivar o modificar los fármacos orales en metabolitos tóxicos. Este fenómeno bidireccional implica no sólo cambios en la composición de la microbiota, sino también en la eficacia clínica de los fármacos.
¿Qué es la farmacomicrobiómica?
La farmacomicrobiómica es una subdisciplina de la farmacología que estudia la interacción entre el microbioma humano y los fármacos (4). El microbioma está formado por diversos microorganismos, como bacterias, virus y hongos, que residen en diferentes lugares anatómicos del cuerpo, como el tracto gastrointestinal, la piel y las vías respiratorias. Estos microorganismos pueden tener un impacto significativo en la eficacia y toxicidad de los medicamentos.
En el contexto farmacológico, el microbioma puede afectar a una serie de parámetros, como la biodisponibilidad, el metabolismo y laeliminación de sustancias farmacológicas. Por ejemplo, determinadas bacterias intestinales pueden metabolizar un fármaco en una forma más activa o, por el contrario, en una forma menos eficaz. Por tanto, estas interacciones pueden aumentar o reducir la eficacia terapéutica del fármaco en cuestión.
La farmacomicrobiómica utiliza diversos métodos, desde la metagenómica a la espectrometría de masas, para caracterizar el microbioma y sus interacciones con los fármacos. El objetivo es integrar estos datos en el proceso de desarrollo de nuevos medicamentos y de personalización de los tratamientos farmacológicos, con vistas a optimizar la eficacia terapéutica y minimizar los efectos secundarios.
Farmacogenómica y farmacomicrobiómica: ¿cuál es la diferencia?
En el ecosistema en constante evolución de la medicina personalizada, la farmacogenómica y la farmacomicrobiómica se perfilan como dos disciplinas que, aunque estrechamente relacionadas, tienen enfoques y aplicaciones distintos. Ambas pretenden optimizar el tratamiento farmacológico teniendo en cuenta las características individuales, pero lo hacen explorando ámbitos biológicos diferentes.
¿Qué es la farmacogenómica?
La farmacogenómica es una rama de la genética que estudia cómo los genes de un individuo influyen en su respuesta a los fármacos (5). Esta disciplina utiliza técnicas de secuenciación del ADN y de análisis genómico para identificar las variaciones genéticas que pueden explicar las diferencias en la eficacia de los medicamentos y la susceptibilidad a los efectos secundarios. El objetivo es adaptar la elección del medicamento y la dosis a los perfiles genéticos individuales, lo que permitiría una medicina más específica y menos propensa a los efectos adversos.
Farmacomicrobiómica
La farmacomicrobiómica se centra en la interacción entre el microbioma humano (el conjunto de microorganismos que residen en nuestro cuerpo) y los medicamentos. Explora cómo las variaciones en la composición microbiana, sobre todo en el tracto gastrointestinal, pueden influir en la absorción, el metabolismo y la eliminación de distintas sustancias farmacológicas. El objetivo es integrar esta información para mejorar la eficacia terapéutica y minimizar los efectos secundarios.
Puntos de divergencia
El elemento clave que distingue estas dos disciplinas es su objeto de estudio. La farmacogenómica se centra en el ADN humano y su impacto en la respuesta a los fármacos, mientras que la farmacomicrobiómica estudia la influencia del microbioma en estos mismos parámetros. Mientras que la farmacogenómica puede requerir un único análisis genético para establecer un perfil, la farmacomicrobiómica puede requerir análisis más frecuentes, ya que el microbioma puede cambiar en respuesta a diversos factores como la dieta, la edad y la exposición a antibióticos.
¿Qué fármacos afectan a la microbiota intestinal?
En esta sección examinaremos los fármacos que afectan a la microbiota intestinal y por qué son importantes para la salud.
Inhibidores de la bomba de protones (IBP)
Los IBP se recetan ampliamente para el tratamiento de trastornos relacionados con la acidez. Sin embargo, su uso crónico se ha asociado a cambios en la composición de la microbiota intestinal. Los estudios han demostrado una disminución de la diversidad bacteriana y cambios taxonómicos significativos, incluido un aumento de las familias Enterobacteriaceae y una disminución de Ruminococcaceae. Estas alteraciones podrían contribuir a infecciones entéricas como Clostridium difficile”(1).
Metformina
Utilizada principalmente para tratar la diabetes de tipo 2, la metformina también parece influir en la microbiota intestinal. Los estudios han demostrado cambios en más de 80 especies bacterianas (2), incluido un aumento deEscherichia coli y una disminución deIntestinibacter. Estos cambios pueden explicar en parte los efectos terapéuticos de la metformina, así como algunos de sus efectos secundarios gastrointestinales.
Impacto en la respuesta antitumoral y la inmunoterapia
La composición de la microbiota intestinal también se ha relacionado con la respuesta antitumoral y la eficacia clínica de los tratamientos mediante la inhibición de los puntos de control inmunitarios. Los estudios han demostrado que los cambios en la composición de la microbiota pueden influir en la eficacia de la inmunoterapia en el tratamiento del cáncer (3).
El impacto de los laxantes en la microbiota intestinal
Para tener en cuenta los cambios microbianos inducidos por los laxantes es necesario abarcar diversas variables, como el tiempo de tránsito intestinal, la consistencia de las heces y la carga bacteriana por muestra. Los estudios realizados en modelos de ratón han demostrado un aumento significativo de las especies de Bacteroides tras la administración de polietilenglicol (PEG). Esta modificación tuvo repercusiones a largo plazo en la composición de la microbiota intestinal, afectando también a las respuestas inmunitarias innatas y adaptativas. Además, la familia S24-7 dentro del orden Bacteroidales fue sustituida por completo por una proliferación de la familia Bacteroidaceae. Estos cambios fueron permanentes a menos que se reintrodujera la familia S24-7 (6).
Influencia bidireccional de la microbiota sobre los fármacos
Mientras que la farmacogenómica estudia los efectos de las variaciones en el genoma humano sobre la disposición y la acción de los fármacos, la farmacomicrobiómica está surgiendo como una extensión natural. Esta disciplina pretende entender cómo la microbiota intestinal, a menudo denominada el“segundo genoma humano“, puede influir en la bioactividad, biodisponibilidad y toxicidad de los fármacos.
Mecanismos propuestos para explicar el impacto de los fármacos en la microbiota
Se han propuesto dos mecanismos principales para explicar cómo los fármacos pueden influir en la composición de la microbiota. El primero es la translocación de la microbiota de otros lugares del cuerpo al intestino. Por ejemplo, los inhibidores de la bomba de protones (IBP) reducen la barrera ácida del estómago, permitiendo que los microbios orales pasen al tracto intestinal. El segundo mecanismo sugiere que los fármacos pueden afectar directamente al crecimiento bacteriano modificando los microambientes intestinales.
Mecanismos del impacto microbiano en la eficacia y seguridad de los fármacos
Los estudios han demostrado que los microbios intestinales pueden transformar la estructura enzimática de los fármacos, afectando así a su bioactividad. Por ejemplo, la microbiota metaboliza el antivírico oral Brivudina en bromoviniluracilo, lo que provoca toxicidad hepática. Esta transformación metabólica podría atribuirse a especies específicas como Bacteroides thetaiotaomicron y Bacteroides ovatus (7).
El impacto de las estatinas en la microbiota
Las estat inas inhiben la enzima 3-hidroxi-3-metilglutaril coenzima A reductasa (HMG-CoA reductasa), que interviene en la biosíntesis del colesterol. Esta enzima está presente no sólo en los seres humanos, sino también en ciertos organismos bacterianos, como Enterococcus faecalis y Enterococcus faecium.
Interacciones complejas
Las interacciones entre las estatinas, el metabolismo de los ácidos biliares, la síntesis del colesterol y la microbiota intestinal son complejas y han sido objeto de numerosos estudios recientes. Determinadas especies de la microbiota, incluidas cepas probióticas bien estudiadas como Lactobacillus y Bifidobacterium, son fuentes cruciales de un grupo de enzimas conocidas como hidrolasas de sales biliares (BSH).
Metabolismo de las sales biliares
Las sales biliares, sintetizadas a partir del colesterol por el hígado, son metabolizadas por la microbiota intestinal en diversos derivados de las sales biliares. A continuación, el hígado reabsorbe y metaboliza estos derivados, generando una amplia variedad de sales biliares complejas que facilitan la digestión y pueden ofrecer protección frente a organismos nocivos como Clostridium difficile.
Los efectos potenciales de las estatinas sobre la microbiota
Debido a la correlación inversa entre las concentraciones de colesterol LDL y los ácidos biliares circulantes, se ha planteado la hipótesis de que el efecto reductor del colesterol de las estatinas podría estar relacionado con la actividad de bacterias que contienen BSH, como el Lactobacillus. Un ensayo clínico aleatorizado y controlado con placebo en el que participaron 127 personas (8) demostró que el tratamiento con el probiótico Lactobacillus reuteri reducía significativamente los niveles de colesterol LDL.
Aspirina, café y microbiota intestinal
Es interesante señalar que el café, una bebida consumida a diario por muchas personas, puede afectar significativamente a la microbiota intestinal. Un estudio prospectivo (9) demostró que el extracto de granos de café alteraba la biodiversidad de la microbiota intestinal. Este cambio se refleja en un aumento de los organismos Lactobacillaceae y Muribaculaceae y una reducción de las concentraciones de Proteobacteria, Helicobacteriaceae y Bacteroidaceae.
Biodisponibilidad de la aspirina
El mismo grupo de investigación también evaluó las concentraciones sanguíneas de aspirina en ratones y hombres adultos tratados con una combinación de extracto de grano de café y aspirina. La microbiota intestinal hidroliza normalmente la aspirina en una forma ionizada que tiene menos probabilidades de ser absorbida en los intestinos. Sin embargo, el extracto de granos de café inhibe la actividad de determinados microbios intestinales, lo que provoca un aumento de las concentraciones de la forma no ionizada y, por tanto, altamente biodisponible del fármaco. Es importante subrayar que este aumento absoluto de la absorción fue, no obstante, muy pequeño.
¿Es la aspirina una cura para el cáncer?
Además de sus usos cardiovasculares, la aspirina también puede tener un efecto protector contra el cáncer colorrectal al modular la flora intestinal. Un ensayo controlado aleatorizado realizado por Prizment y sus colegas en 50 pacientes demostró que un tratamiento de 6 semanas con aspirina se asociaba a un aumento del número de organismos Akkermansia (10). Los organismos Akkermansia se asociaron a una mejora de la supervivencia y de las respuestas inmunitarias anticancerosas en pacientes con cáncer colorrectal. Además, la aspirina redujo las concentraciones de las especies Parabacteroides y Dorea, que suelen aumentar en estos pacientes.
¿Cómo influyen los fármacos en la microbiota intestinal?
El estudio de las interacciones entre la microbiota intestinal y diversos medicamentos no antibióticos abre nuevas perspectivas para optimizar la asistencia sanitaria. Cada vez está más claro que estos fármacos, que van desde los inhibidores de la bomba de protones a los antidepresivos, pueden tener un impacto significativo en la composición y función de la microbiota intestinal. Esta interacción no es unilateral; de hecho, los cambios en la microbiota intestinal pueden afectar a su vez a la eficacia de los fármacos, alterando incluso su biodisponibilidad y toxicidad.
Los mecanismos subyacentes a estas interacciones son complejos e implican, por ejemplo, cambios en la resistencia a la colonización intest inal, que pueden favorecer infecciones como la Clostridium Difficile. Además, el impacto de la microbiota en la eficacia de los tratamientos contra el cáncer, en particular los inhibidores del punto de control inmunitario, añade una capa adicional de complejidad e importancia clínica.
Losmédicos deben integrar estos conocimientos en su práctica, pues ya no se trata sólo del efecto de los antibióticos en la microbiota intestinal. Los fármacos no antibióticos también tienen un papel que desempeñar y pueden repercutir en la salud. El campo emergente de la farmacomicrobiómica ofrece interesantes oportunidades de futuro, como la modulación selectiva de la microbiota para mejorar la eficacia de los tratamientos. Actualmente se están llevando a cabo ensayos clínicos, y los datos que generen influirán sin duda en las futuras directrices clínicas.
Este corpus de conocimientos en rápida expansión sugiere una inminente reevaluación de los protocolos clínicos actuales, y augura intervenciones terapéuticas más personalizadas y eficaces en un futuro próximo.
Fuente:
- (1) http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/28629876
- (2) http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/26633628
- (3) http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/29097493
- (4) https://www.larevuedesmicrobiotes.fr/numeros/numero-19-microbiotes-reponse-aux-traitements-et-metabolisme-des-medicaments
- (5) https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC7145132/
- (6) http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/30858400
- (7) http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/30733391
- (8) https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/22990854/
- (9) https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/35456580/
- (10) https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/32770859/
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