Pharmacomicrobiomics oder die Auswirkungen von Medikamenten auf die Mikrobiota

Die Pharmakomikrobiomik ist ein aufstrebendes Wissenschaftsgebiet, das die komplexen Wechselwirkungen zwischen unserer darmmikrobiota und den Medikamenten, die wir einnehmen. Das Verständnis dieser Wechselwirkungen ist entscheidend, um die Wirksamkeit der medikamentösen Behandlung zu maximieren und Nebenwirkungen zu minimieren.

Die Pharmakomikrobiomik, ein aufstrebender Wissenschaftszweig, der sich auf die Wechselwirkungen zwischen Mikrobiota und Medikamenten konzentriert, hat zunehmend an Bedeutung gewonnen, um die Variabilität in den Reaktionen von Patienten auf medikamentöse Behandlungen zu verstehen. Insbesondere die Darmmikrobiota kann orale Arzneimittel aktivieren, inaktivieren oder in toxische Metaboliten umwandeln. Dieses bidirektionale Phänomen beinhaltet nicht nur Veränderungen in der Zusammensetzung der Mikrobiota, sondern auch Veränderungen in der klinischen Wirksamkeit von Arzneimitteln.

Was ist die Pharmakomikrobiomik?

Die Pharmakomikrobiomik ist eine Unterdisziplin der Pharmakologie, die sich mit der Interaktion zwischen dem menschlichen Mikrobiom und Arzneimitteln befasst (4). Das Mikrobiom besteht aus verschiedenen Mikroorganismen wie Bakterien, Viren und Pilzen, die sich an verschiedenen anatomischen Stellen im Körper aufhalten, u. a. im Magen-Darm-Trakt, auf der Haut und in den Atemwegen. Diese Mikroorganismen können einen erheblichen Einfluss auf die Wirksamkeit und Toxizität von Arzneimitteln haben.

Im pharmakologischen Kontext kann das Mikrobiom mehrere Parameter beeinflussen, wie die Bioverfügbarkeit, den Stoffwechsel und dieAusscheidung von Arzneimittelwirkstoffen. Beispielsweise können bestimmte Darmbakterien ein Arzneimittel zu einer aktiveren Form verstoffwechseln oder umgekehrt zu einer weniger wirksamen Form. Diese Wechselwirkungen können daher die therapeutische Wirksamkeit des betreffenden Arzneistoffs entweder erhöhen oder verringern.

Die Pharmakomikrobiomik stützt sich auf verschiedene Methoden, die von der Metagenomik bis zur Massenspektrometrie reichen, um das Mikrobiom und seine Wechselwirkungen mit Arzneimitteln zu charakterisieren. Ziel ist es, diese Daten in den Prozess der Entwicklung neuer Arzneimittel zu integrieren und die pharmakologische Behandlung zu personalisieren, um die therapeutische Wirksamkeit zu optimieren und Nebenwirkungen zu minimieren.

Pharmakogenomik und Pharmakomikrobiomik: Wo liegt der Unterschied?

In dem sich ständig weiterentwickelnden Ökosystem der personalisierten Medizin haben sich die Pharmakogenomik und die Pharmakomikrobiomik als zwei Disziplinen herausgebildet, die zwar eng miteinander verbunden sind, aber unterschiedliche Schwerpunkte und Anwendungen haben. Beide zielen darauf ab, die medikamentöse Behandlung unter Berücksichtigung individueller Merkmale zu optimieren, tun dies aber, indem sie unterschiedliche biologische Bereiche erforschen.

Was ist die Pharmakogenomik?

Die Pharmakogenomik ist ein Zweig der Genetik der untersucht, wie die Gene eines Individuums seine Reaktion auf Medikamente beeinflussen (5). Diese Disziplin nutzt Techniken der DNA-Sequenzierung und Genomanalyse, um genetische Variationen zu identifizieren, die Unterschiede in der Wirksamkeit von Medikamenten und der Anfälligkeit für Nebenwirkungen erklären können. Ziel ist es, die Wahl des Medikaments und die Dosierung an die individuellen genetischen Profile anzupassen und so eine gezieltere Medizin zu ermöglichen, die weniger anfällig für unerwünschte Nebenwirkungen ist.

Pharmacomicrobiomics

Die Pharmakomikrobiomik wiederum konzentriert sich auf die Interaktion zwischen dem menschlichen Mikrobiom (die Sammlung von Mikroorganismen, die in unserem Körper residieren) und Arzneimitteln. Sie untersucht, wie Variationen in der mikrobiellen Zusammensetzung, insbesondere im Magen-Darm-Trakt, die Absorption, den Stoffwechsel und die Ausscheidung verschiedener Arzneistoffe beeinflussen können. Ziel ist es, diese Informationen zu integrieren, um die therapeutische Wirksamkeit zu verbessern und Nebenwirkungen zu minimieren.

Punkte der Divergenz

Das Schlüsselelement, das diese beiden Disziplinen voneinander unterscheidet, ist ihr Untersuchungsgegenstand. Die Pharmakogenomik konzentriert sich auf die menschliche DNA und ihren Einfluss auf die Arzneimittelreaktion, während die Pharmakomikrobiomik den Einfluss des Mikrobioms auf dieselben Parameter untersucht. Während die Pharmakogenomik möglicherweise eine einmalige genetische Analyse erfordert, um ein Profil zu erstellen, kann die Pharmakomikrobiomik häufigere Analysen erfordern, da sich das Mikrobiom als Reaktion auf verschiedene Faktoren wie Ernährung, Alter und Exposition gegenüber Antibiotika verändern kann.

Welche Medikamente haben einen Einfluss auf die Darmmikrobiota?

In diesem Abschnitt beschäftigen wir uns mit Medikamenten, die die Darmmikrobiota beeinflussen, und warum das für Ihre Gesundheit wichtig ist.

Protonenpumpenhemmer (PPI)

PPIs werden häufig zur Behandlung von säurebedingten Beschwerden verschrieben. Ihre chronische Anwendung wurde jedoch mit Veränderungen in der Zusammensetzung der Darmmikrobiota in Verbindung gebracht. Studien haben eine Abnahme der bakteriellen Diversität und signifikante taxonomische Veränderungen gezeigt, einschließlich einer Zunahme der Enterobacteriaceae-Familien und einer Abnahme von Ruminococcaceae. Diese Veränderungen könnten zu enteralen Infektionen wie Clostridium difficile beitragen ‘(1).

Metformin

Metformin, das hauptsächlich zur Behandlung von Typ-2-Diabetes eingesetzt wird, scheint die Darmmikrobiota ebenfalls zu beeinflussen. Studien deuten auf eine Veränderung von über 80 Bakterienarten hin (2), darunter eine Zunahme vonEscherichia coli und eine Abnahme vonIntestinibacter. Diese Veränderungen können zum Teil die therapeutischen Wirkungen von Metformin sowie einige seiner gastrointestinalen Nebenwirkungen erklären.

Auswirkungen auf die Antitumorreaktion und die Immuntherapie

Die Zusammensetzung der Darmmikrobiota wurde auch mit der Antitumorreaktion und der klinischen Wirksamkeit von Therapien durch Hemmung der Immuncheckpoints in Verbindung gebracht. Studien haben aufgezeigt, dass Veränderungen in der Zusammensetzung der Mikrobiota die Wirksamkeit der Immuntherapie bei der Krebsbehandlung beeinflussen können (3).

Der Einfluss von Abführmitteln auf die intestinale Mikrobiota

Die Berücksichtigung der durch Abführmittel hervorgerufenen mikrobiellen Veränderungen muss mehrere Variablen umfassen, darunter die Dauer der Darmpassage, die Stuhlkonsistenz und die Bakterienbelastung pro Probe. Studien an Mausmodellen zeigten einen signifikanten Anstieg der Bacteroides-Spezies nach der Verabreichung von Polyethylenglykol (PEG). Diese Veränderung hatte langfristige Auswirkungen auf die Zusammensetzung der Darmmikrobiota und beeinflusste auch die angeborenen und adaptiven Immunantworten. Darüber hinaus wurde die Familie S24-7 innerhalb der Ordnung Bacteroidales vollständig durch eine Vermehrung der Familie Bacteroidaceae ersetzt. Diese Veränderungen waren dauerhaft, sofern die Familie S24-7 nicht wieder eingeführt wurde (6).

Bidirektionaler Einfluss der Mikrobiota auf Medikamente

Während die Pharmakogenomik die Auswirkungen von Variationen des menschlichen Genoms auf die Anordnung und Wirkung von Medikamenten untersucht, taucht die Pharmakomikrobiomik als natürliche Erweiterung auf. Diese Disziplin zielt darauf ab, zu verstehen, wie die Darmmikrobiota, die oft als das“zweite menschliche Genom” bezeichnet wird, die Bioaktivität, Bioverfügbarkeit und Toxizität von Arzneimitteln beeinflussen kann.

Vorgeschlagene Mechanismen für die Auswirkungen von Arzneimitteln auf die Mikrobiota

Es wurden zwei Hauptmechanismen vorgeschlagen, die erklären sollen, wie Medikamente die Zusammensetzung der Mikrobiota beeinflussen können. Der erste ist die Translokation der Mikrobiota von anderen Körperstellen in den Darm. Beispielsweise senken Protonenpumpenhemmer (PPI) die Säurebarriere des Magens, wodurch orale Mikroben in den Darmtrakt gelangen können. Der zweite Mechanismus legt nahe, dass Medikamente das Bakterienwachstum direkt beeinflussen können, indem sie die Mikroumgebung im Darm verändern.

Mechanismen der mikrobiellen Auswirkungen auf die Wirksamkeit und Sicherheit von Arzneimitteln

Studien haben gezeigt, dass Darmmikroben die Enzymstruktur von Arzneimitteln umwandeln und so ihre Bioaktivität beeinflussen können. Beispielsweise wird das orale antivirale Medikament Brivudin durch die Mikrobiota zu Bromovinyluracil metabolisiert, was zu einer Lebertoxizität führt. Diese metabolische Umwandlung könnte spezifischen Arten wie Bacteroides thetaiotaomicron und Bacteroides ovatus zugeschriebenwerden (7).

Die Auswirkungen von Statinen auf die Mikrobiota

Statine hemmen das Enzym 3-Hydroxy-3-methylglutaryl-Coenzym-A-Reduktase (HMG-CoA-Reduktase), das an der Biosynthese von Cholesterin beteiligt ist. Dieses Enzym kommt nicht nur beim Menschen, sondern auch in einigen bakteriellen Organismen wie Enterococcus faecalis und Enterococcus faecium vor.

Komplexe Wechselwirkungen

Die Wechselwirkungen zwischen Statinen, dem Gallensäurestoffwechsel, der Cholesterinsynthese und der Darmmikrobiota sind komplex und waren das Ziel zahlreicher neuerer Studien. Bestimmte Arten der Mikrobiota, darunter gut untersuchte probiotische Stämme wie Lactobacillus und Bifidobacterium, sind entscheidende Quellen für eine Gruppe von Enzymen, die als Gallensalzhydrolasen (BSH) bekannt sind.

Metabolismus der Gallensalze

Gallensalze, die von der Leber aus Cholesterin synthetisiert werden, werden von der Darmmikrobiota zu einer Vielzahl von Gallensalzderivaten verstoffwechselt. Diese Derivate werden dann von der Leber wieder aufgenommen und weiter metabolisiert, wobei eine Vielzahl komplexer Gallensalze entsteht, die bei der Verdauung helfen und Schutz vor schädlichen Organismen wie Clostridium difficile bieten können.

Mögliche Auswirkungen von Statinen auf die Mikrobiota

Aufgrund der inversen Korrelation zwischen den Konzentrationen von LDL-Cholesterin und den zirkulierenden Gallensäuren wurde die Hypothese aufgestellt, dass die cholesterinsenkende Wirkung von Statinen mit der Aktivität von BSH-haltigen Bakterien wie Lactobacillus zusammenhängen könnte. Eine randomisierte, placebokontrollierte klinische Studie mit 127 Teilnehmern (8) ergab, dass eine Behandlung mit dem Probiotikum Lactobacillus reuteri die Konzentrationen von LDL-Cholesterin signifikant senkte.

Aspirin, Kaffee und die Darmmikrobiota

Interessanterweise kann Kaffee, ein Getränk, das von vielen Menschen täglich konsumiert wird, die Darmmikrobiota signifikant beeinflussen. In einer prospektiv durchgeführten Studie (9) wurde nachgewiesen, dass Kaffeebohnenextrakt die Biodiversität der Darmmikrobiota verändert. Diese Veränderung zeigt sich in einer Zunahme der Organismen Lactobacillaceae und Muribaculaceae und einer Verringerung der Konzentrationen von Proteobacteria, Helicobacteriaceae und Bacteroidaceae.

Bioverfügbarkeit von Aspirin

Dieselbe Forschungsgruppe bewertete auch die Blutkonzentrationen von Aspirin bei Mäusen und erwachsenen Männern, die mit einer Kombination aus Kaffeebohnenextrakt und Aspirin behandelt wurden. Die Darmmikrobiota hydrolysiert Aspirin normalerweise in eine ionisierte Form, die weniger wahrscheinlich in den Darm aufgenommen wird. Kaffeebohnenextrakt hemmt jedoch die Aktivität bestimmter Darmmikroben, was zu einer erhöhung der Konzentrationen der nicht ionisierten und damit hoch bioverfügbaren Form des Arzneimittels. Es ist wichtig zu betonen, dass dieser absolute Anstieg der Absorption dennoch sehr gering war.

Ist Aspirin ein Heilmittel gegen Krebs?

Neben seiner kardiovaskulären Verwendung könnte Aspirin auch eine schützende Wirkung gegen Darmkrebs haben, indem es die Darmflora moduliert. Eine randomisierte, kontrollierte Pilotstudie von Prizment und Kollegen an 50 Patienten zeigte, dass eine sechswöchige Aspirinbehandlung mit einer erhöhten Anzahl von Akkermansia-Organismen verbunden war (10). Diese wurden bei Patienten mit Kolorektalkrebs mit einem besseren Überleben und Antikrebs-Immunantworten in Verbindung gebracht. Außerdem reduzierte Aspirin die Konzentrationen der Arten Parabacteroides und Dorea, die bei diesen Patienten in der Regel erhöht sind.

Wie beeinflussen Medikamente die Darmmikrobiota?

Die Erforschung der Wechselwirkungen zwischen der Darmmikrobiota und verschiedenen nicht-antibiotischen Arzneimitteln eröffnet neue Perspektiven für die Optimierung der Gesundheitsfürsorge. Es wird immer deutlicher, dass diese Medikamente, die von Protonenpumpenhemmern bis hin zu Antidepressiva reichen, die Zusammensetzung und Funktion der Darmmikrobiota deutlich beeinflussen können. Diese Wechselwirkung ist nicht einseitig; vielmehr können Veränderungen der Darmmikrobiota ihrerseits die Wirksamkeit von Arzneimitteln beeinflussen, bis hin zu Veränderungen der Bioverfügbarkeit und Toxizität.

Die Mechanismen, die diesen Wechselwirkungen zugrunde liegen, sind komplex und beinhalten beispielsweise Veränderungen der Resistenz gegen die Darmbesiedlung, die Infektionen wie die von Clostridium Difficile begünstigen können. Darüber hinaus fügt der Einfluss der Mikrobiota auf die Wirksamkeit von Krebsbehandlungen, insbesondere von Immun-Checkpoint-Inhibitoren, eine weitere Ebene der Komplexität und klinischen Bedeutung hinzu.

Kliniker müssen dieses Wissen in ihre Praxis integrieren, da es nicht mehr nur um die Wirkung von Antibiotika auf die Darmmikrobiota geht. Auch nicht-antibiotische Arzneimittel spielen eine Rolle und können die Gesundheit beeinflussen. Der aufstrebende Bereich der Pharmakomikrobiomik bietet spannende Möglichkeiten für die Zukunft, insbesondere die gezielte Modulation der Mikrobiota, um die Wirksamkeit von Behandlungen zu verbessern. Derzeit laufen klinische Studien, deren Daten zweifellos die künftigen klinischen Richtlinien beeinflussen werden.

Diese sich rasch ausweitenden Erkenntnisse legen eine bevorstehende Neubewertung der derzeitigen klinischen Protokolle nahe und lassen für die nahe Zukunft personalisiertere und wirksamere therapeutische Maßnahmen erwarten.

Quellen:

• (1) http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/28629876
• (2) http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/26633628
• (3) http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/29097493
• (4) https://www.larevuedesmicrobiotes.fr/numeros/numero-19-microbiotes-reponse-aux-traitements-et-metabolisme-des-medicaments
• (5) https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC7145132/
• (6) http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/30858400
• (7) http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/30733391
• (8) https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/22990854/
• (9) https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/35456580/
• (10) https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/32770859/