Criptococosis: investigación de una infección fúngica infravalorada

La criptococosis es una infección fúngica potencialmente grave causada por el hongo Cryptococcus. Aunque es relativamente rara en individuos sanos, puede convertirse en un problema grave en personas inmunodeprimidas, como los pacientes con VIH/SIDA o los que siguen un tratamiento inmunosupresor. Comprender los aspectos básicos de esta enfermedad, incluidas sus causas, síntomas y opciones de tratamiento, es crucial para el manejo eficaz de los casos y la prevención de complicaciones graves.

¿Cuál es el agente infeccioso?

La criptococosis es una infección causada por dos variedades de levaduras encapsuladas, Cryptococcus neoformans y Cryptococcus gattii. Estos microorganismos, también conocidos como ” hongos “, pueden causar una infección leve en individuos sanos, pero pueden ser graves en individuos inmunodeprimidos. En este último grupo, puede provocar meningoencefalitis, una complicación que puede poner en peligro la vida si no se trata.

La criptococosis es responsable de alrededor del 15% de las muertes asociadas al VIH, principalmente en África. El patógeno predominante es el Cryptococcus neoformans, presente en suelos contaminados con excrementos de aves, sobre todo de palomas, y materia orgánica. Generalmente se transmite por vía aérea.

El otro agente infeccioso, Cryptococcus gattii, se encuentra en plantas como el aseucalipto, principalmente en regiones tropicales. Aunque puede infectar a individuos sanos, también parece afectar a personas más inmunodeprimidas, así como a quienes padecen trastornos pulmonares, tienen más de 50 años y/o son fumadores.

Cryptococcus neoformans

El Cryptococcus neoformans, un hongo encapsulado similar a la levadura, puede sobrevivir en plantas o animales (se encuentra en los excrementos de las palomas). Esta especie, también conocida por su nombre teleomorfo, Filobasidiella neoformans, pertenece a la gran clase de organismos conocida como Basidiomycota.

C. ne oformans suele crecer como levadura unicelular por gemación. En determinadas condiciones, en la naturaleza o en el laboratorio, C . ne oformans puede crecer como hongo filamentoso. Si crece como levadura, C . ne oformans tiene una cápsula grande compuesta principalmente de polisacáridos.

Este hongo patógeno causa meningitis en individuos inmunocomprometidos (por ejemplo, SIDA). La especie C . neoformans comprende tres variantes: C. neoformans v. gattii, v. grubii y v. neoformans. La primera se encuentra principalmente en los trópicos. También se ha observado en el sur de la isla de Vancouver, en la costa oeste de Canadá. Se ha establecido que es lo suficientemente distinta de las otras subespecies como para ser considerada una especie distinta. C . neoformans v. grubii y v. neoformans se encuentran en todo el mundo y a menudo en suelos contaminados por excrementos de aves. La secuencia del genoma de C . ne oformans v. neoformans se publicó en 2005.

En 2007, los investigadores descubrieron un moho negro que contenía Cladosporium sphaerospermum, Wangiella dermatitidis y Cryptococcus neoformans en el interior de la central nuclear de Chernóbil. Este descubrimiento se produjo en un entorno en el que los niveles de radiación eran varios cientos de veces superiores a los normales. Sin embargo, aún se desconocen los mecanismos bioquímicos por los que estos organismos pueden utilizar los rayos gamma para producir su energía metabólica mediante la melanina, un pigmento biológico negro.

Cryptococcus gatti

Cryptococcus gattii, anteriormente conocida como Cryptococcus neoformans var. gattii, es una levadura encapsulada que se encuentra principalmente en climas tropicales y subtropicales. Su teleomorfo es Filobasidiella bacillispora, un hongo filamentoso clasificado en los Tremellomycetes. C. gattii es uno de los dos agentes responsables de la criptococosis (junto con C. neoformans). Los síntomas de la infección por C. gattii incluyen criptococosis pulmonar, meningitis basal y criptococosis cerebral, a veces acompañadas de infecciones de la piel, tejidos, ganglios linfáticos, huesos y articulaciones. En los últimos años, ha aparecido en la Columbia Británica (Canadá) y en el noroeste del Pacífico, potencialmente transportada por tsunamis como el de Alaska en 1964.

Cryptococcus g attii se ha subdividido recientemente en cinco especies: C . gattii, C. bacillisporus, C. deuterogattii, C. tetragattii y C. decagattii.

Esta levadura ocupa un hábitat específico en los huecos de los árboles en descomposición en regiones tropicales, subtropicales y templadas, contaminando los suelos adyacentes y los productos de madera. Algunos estudios han identificado la presencia de C. g attii en restos de suelo asociados a determinadas especies de árboles en el sur de California.

Aunque originalmente se asoció a regiones tropicales y subtropicales, se han notificado infecciones por C. gattii en diversas zonas, como el África subsahariana, Papúa Nueva Guinea, el norte de Australia, Brasil, India y el noroeste del Pacífico. Esta levadura tiene fama de causar más criptococosis incluso en individuos inmunocompetentes, con propensión a limitarse a los pulmones en lugar de propagarse al sistema nervioso central.

¿Cómo se manifiesta la criptococosis en los animales?

Cryptococcus neoformans es un hongo patógeno que infecta principalmente a mamíferos, con una incidencia especialmente elevada en gatos y rumiantes.

La infección se está extendiendo por todo el mundo. Las manifestaciones clínicas varían según la especie infectada:

• en los gatos, afecta principalmente al tracto respiratorio superior,
• en los perros, los daños neurológicos son más frecuentes,
• y en los rumiantes, se han descrito casos de mastitis.

Aunque suele ser asintomática en las aves, sobre todo en las palomas, la criptococosis es bien conocida por los veterinarios en otros muchos animales, como el ganado vacuno, las ovejas, las cabras, los caballos, la fauna salvaje y otras aves. Sin embargo , es en los perros, y especialmente en los gatos, donde esta infección se diagnostica con más frecuencia, lo que la convierte en la enfermedad fúngica profunda más común en los gatos.

En los animales infectados, el Cryptococcus suele causar sinusitis crónica, úlceras cutáneas y, a veces, inflamación local de los tejidos que conduce a la aparición de una protuberancia en el puente de la nariz en los gatos. Cabe señalar que, en los gatos, esta infección puede estar asociada a una infección de tipo FeLV.

Las fuentes comunes de infección incluyen la tierra, el estiércol de aves de corral y los excrementos de palomas. Además, el calentamiento global, al alterar las condiciones ambientales y favorecer la adaptación de los hongos patógenos a temperaturas más elevadas, podría aumentar potencialmente los riesgos epidemiológicos de la criptococosis para el ser humano.

¿Cómo se transmite esta enfermedad?

Las levadurasCryptococcus neoformans están ampliamente distribuidas en el medio ambiente, principalmente en suelos ricos en materia orgánica como los excrementos de aves, en particular de palomas, donde se multiplican abundantemente. Son muy resistentes y pueden persistir varios años en los excrementos secos. La transmisión a los animales se produce principalmente por vía aérea.

En el hombre, la criptococosis se transmite principalmente por inhalación de levaduras procedentes del ambiente exterior. No se ha observado ningún contagio a partir de animales que padezcan criptococosis. En Francia se declaran unos cien casos al año, principalmente en individuos inmunodeprimidos.

Las personasinmunodeprimidas corren un riesgo especial cuando realizan actividades que implican la suspensión de polvo contaminado por levaduras, como el trabajo o la limpieza en zonas contaminadas por excrementos de aves, incluidos edificios, palomares, áticos y graneros.

Tras la inhalación, el Cryptococcus puede propagarse por todo el cuerpo, en particular al cerebro y las meninges, provocando una meningoencefalitis criptocócica, una afección potencialmente mortal si no se trata. También pueden producirse lesiones pulmonares, que suelen curarse espontáneamente en personas sanas, pero que dan lugar a complicaciones en individuos inmunodeprimidos.

Además de los pulmones y el sistema nervioso, el Cryptococcus puede infectar otros tejidos como la piel, los huesos, las articulaciones, el hígado, el bazo, la próstata, etc., provocando lesiones localizadas que pueden ser asintomáticas o causar síntomas leves o moderados.

¿Cuáles son los síntomas en los seres humanos?

Los síntomas y la evolución de la criptococosis varían de una persona a otra. En individuos inmunodeprimidos, el síntoma principal es la afectación del sistema nervioso central. La forma clínica más común es la meningoencefalitis diseminada, que se produce en más del 60% de los casos, y en más del 80% de los casos en pacientes infectados por el VIH. Los síntomas incluyen cefalea, fiebre moderada, mareos, irritabilidad, trastornos de la ideación, convulsiones, obnubilación, incluso coma, parálisis de los nervios craneales y déficit motor. En caso de tratamiento, la mortalidad precoz sigue siendo elevada, en torno al 27% en los pacientes no infectados por el VIH y al 14% en los infectados por el VIH.

La infección también puede localizarse en los pulmones, manifestándose como una neumonitis caracterizada por tos y fiebre moderada, o en cualquier otro órgano. También pueden aparecer lesiones cutáneas, resultantes de la diseminación de la levadura en la sangre, en forma de pápulas indoloras susceptibles de ulcerarse. Algunos pacientes pueden ser asintomáticos.

Sistema nervioso central

Lalocalización de la criptococosis en el sistema nervioso central suele adoptar la forma de una meningitis tuberculosa, caracterizada por un inicio progresivo, cefaleas frontales, rigidez de nuca y vómitos. Si no se trata, esta forma de meningitis conduce siempre a la muerte en el plazo de un año. La meningoencefalitis criptocócica suele comenzar de forma gradual e insidiosa, con cefaleas y fiebre moderada. Le siguen otros síntomas como mareos, trastornos del humor y la memoria, déficit motor y sensorial, y rigidez de nuca.

Cryptococcus neoformans tiene la capacidad de invadir las meninges y el parénquima cerebral, lo que generalmente indica una infección diseminada cuando se observa afectación meníngea. En los pacientes inmunocomprometidos, se encuentra una localización extra-meníngea en más del 50% de los casos. En el SIDA, la meningitis criptocócica puede presentarse con síntomas mínimos o inexistentes, aunque es frecuente la cefalea, que a veces evoluciona lentamente hacia una alteración del estado mental.

Los síntomas de la meningoencefalitis diseminada son variados y se deben principalmente al edema cerebral. Incluyen cefalea, fiebre moderada, mareo, irritabilidad, visión borrosa, agitación, parálisis ocular o facial, ceguera, delirio, convulsiones, trastornos motores y coma. El pronóstico de la enfermedad suele estar relacionado con la rapidez con que se desarrollan los síntomas y la extensión de la hipertensión craneal. Un tratamiento rápido es esencial en esta fase, pero sólo es eficaz en el 75-85% de los casos.

Pulmones

La manifestación clínica más común de la infección criptocócica de los pulmones es la bronquitis subaguda, caracterizada por fiebre moderada y una tos poco frecuente que produce poco esputo mucoso. Los signos inespecíficos de infección pulmonar también incluyen tos y fiebre moderada. En las personas infectadas por el VIH, la infección puede presentarse como neumonía grave y dificultadrespiratoria.

Laneumonía por Cryptococcus suele ser asintomática durante la infección pulmonar primaria y se recupera espontáneamente. Los síntomas inespecíficos pueden incluir tos con o sin esputo, dolor torácico, fiebre y disnea. Algunos casos pueden evolucionar a distrés respiratorio agudo. Muchos pacientes infectados por Cryptococcus permanecen asintomáticos a pesar de la presencia de infección pulmonar. Los que presentan síntomas de neumonía suelen tener tos y otros síntomas respiratorios inespecíficos. Sin embargo, en pacientes con SIDA, las infecciones criptocócicas pueden manifestarse como neumonía progresiva grave, con disnea aguda y hallazgos radiográficos similares a los de la infección por Pneumocystis.

Piel y otras localizaciones

La afectación cutánea de la criptococosis se produce en aproximadamente el 5-10% de los pacientes y suele ser un signo de diseminación hematógena de la infección. Inicialmente, se forma una pápula que evoluciona hacia una pústula antes de ulcerarse. Estas lesiones se localizan principalmente en la cara y las extremidades. Las inoculaciones cutáneas conducen generalmente a la formación de cancros limitados. La diseminación dermatológica es frecuente, manifestándose como lesiones pustulosas, papulares, nodulares o ulceradas, a veces similares al acné, el molusco contagioso o el carcinoma basocelular.

Las formas cutáneas de la criptococosis diseminada presentan diversos aspectos, a veces evocando el acné, a veces lesiones gomosas, ulceradas, más o menos granulomatosas y a menudo extensas. Esta manifestación cutánea es relativamente frecuente y adopta la forma de pápulas indoloras con tendencia a ulcerarse.

Laafectación ósea de la criptococosis afecta generalmente a las epífisis, los huesos del cráneo y las vértebras, presentándose con un aspecto pseudotubercular. Las lesiones suelen ser múltiples, pequeñas, líticas y lentamente progresivas.

En las formas diseminadas de la enfermedad, pueden verse afectados todos los órganos. Los hemocultivos suelen ser positivos. Los órganos potencialmente afectados son el ojo (coriorretinitis, endoftalmitis, conjuntivitis), el corazón (miocarditis, endocarditis, pericarditis), los riñones, la próstata, el hígado, el páncreas y las glándulas suprarrenales.

¿Cómo se diagnostica la criptococosis?

El diagnóstico de la criptococosis se basa en varias pruebas:

• Un examen clínico para evaluar los síntomas que presenta el paciente.
• Elanálisis de fluidos y tejidos es esencial. Muestras como líquido cefalorraquídeo, esputo, orina, tejidos y sangre se cultivan para detectar la presencia de Cryptococcus neoformans.
• Puede realizarse una radiografía de tórax para identificar cualquier anomalía pulmonar.

Actualmente se dispone depruebas rápidas que facilitan el diagnóstico a pie de cama. Cryptococcus neoformans puede detectarse en lesiones superficiales, líquido cefalorraquídeo, esputo o incluso lavado broncoalveolar. El hongo se identifica por examen directo, mediante tinción con tinta china, que pone de manifiesto su forma redondeada a ovalada y su reproducción por gemación. También puede cultivarse en un medio específico, como el agar niger.

Otros métodos de diagnóstico son el cultivo de líquidocefalorraquídeo , esputo, orina y sangre, y la tinción de muestras de tejido fijadas.

Los síntomas de la infección suelen sugerir un diagnóstico clínico de criptococosis en pacientes inmunocompetentes. Por el contrario, la infección es más grave en los pacientes inmunodeprimidos. La identificación del microorganismo en cultivo o la detección de antígenos específicos confirman el diagnóstico.

¿Cómo se trata esta infección fúngica?

Eltratamiento de la criptococosis comienza con una fase de ataque consistente en la administración combinada de anfotericinaB (Fungizone) y flucitosina (Ancotil) durante al menos dos semanas. A continuación, puede utilizarse un derivado triazólico como el fluconazol (Triflucan) como tratamiento de relevo. Para las formas graves, como la meningoencefalitis y la neumonía, se recomienda una combinación de anfotericina B liposomal y 5-fluorocitosina, seguida de altas dosis de fluconazol. En casos de hipertensión intracraneal, pueden realizarse punciones lumbares.

Lamejoría clínica suele ser lenta, requiriendo de una a dos semanas, mientras que la remisión generalmente sólo se produce tras al menos seis semanas de tratamiento inicial. Las secuelas pueden persistir tras la recuperación. En los pacientes con VIH, el tratamiento profiláctico de las recaídas es sistemático hasta que se consigue una reconstitución inmunitaria completa con terapia antirretrovírica.

El tratamiento varía según la manifestación de la enfermedad. En caso de meningitis criptocócica, se prefiere laanfotericina B con o sin flucitosina, seguida de fluconazol. Para las formas no meníngeas, el fluconazol suele ser eficaz.

En pacientes asintomáticos sin VIH y con infección criptocócica incidente, el tratamiento antifúngico puede no ser necesario. Sin embargo, en presencia de síntomas extrapulmonares, se recomienda el tratamiento con fluconazol.

Para la enfermedad más grave, como la meningitis, el régimen estándar incluye la inducción conanfotericina B liposomal y flucitosina, seguida de la consolidación con fluconazol. Para los pacientes con SIDA, el tratamiento es similar, con especial atención a la vigilancia de la presión intracraneal.

Por último, para los pacientes con síntomas leves a moderados de afectación pulmonar localizada, el tratamiento con fluconazol solo puede ser suficiente.

¿Cómo prevenir la contaminación?

Lasmedidas preventivas generales contra la criptococosis incluyen prácticas generales dehigiene, como reducir la exposición al polvo mediante una buena ventilación y humedecer los suelos antes de limpiarlos. La limpieza y desinfección de los locales y equipos son esenciales, utilizando desinfectantes autorizados de acuerdo con las directrices gubernamentales.

Es crucial proporcionar formación e información adecuadas a los trabajadores sobre los riesgos asociados a la criptococosis, así como sobre las medidas preventivas colectivas e individuales que deben adoptarse. Deben establecerse medios apropiados, como agua potable, jabón, toallas de papel y un botiquín de primeros auxilios, previa consulta con el médico del trabajo.

Se recomienda disponer detaquillas separadas para la ropa de calle y la ropa de trabajo a fin de evitar la contaminación cruzada. La ropa de trabajo y los equipos de protección individual deben ser adecuados, estar en buen estado, limpios y bien mantenidos. También es aconsejable evitar en la medida de lo posible las actividades que generen polvo y limpiar con cuidado los excrementos de animales, evitando los chorros de agua a alta presión y utilizando guantes y botas.

El cumplimiento de las normas de higiene es esencial, en particular el lavado regular de las manos con jabón y agua potable, la prohibición de comer, beber o fumar en el lugar de trabajo y la limpieza periódica de la ropa de trabajo, los guantes y las botas. Si está inmunocomprometido, es importante que siga las recomendaciones de su médico de cabecera en cuanto a la continuación de su actividad profesional y que evite cualquier actividad que le exponga a la dispersión de polvo, evaluando eventualmente la necesidad de utilizar protección respiratoria en consulta con su médico del trabajo.

Epidemiología

La criptococosis es una infección frecuente en individuos inmunocomprometidos, en particular los enfermos de SIDA, y es responsable de más de 600.000 muertes anuales en su forma meníngea (cifras de 2009).

Desde el punto de vista de la sanidad animal, la criptococosis no se considera una enfermedad contagiosa y, desde el punto de vista de la salud pública, no requiere notificación obligatoria. Actualmente, la enfermedad no está incluida en los cuadros de enfermedades profesionales. Las cepas de Cryptococcus neoformans var. neoformans y gattii están clasificadas en el grupo de riesgo 2 según el Código del Trabajo francés.

Aunque el 80% de los individuos tienen anticuerpos anti-C. neoformans sin desarrollar criptococosis, la enfermedad sigue siendo rara. Antes de la introducción de los tratamientos antirretrovirales en 1996, la criptococosis afectaba a entre el 1 y el 10% de los pacientes infectados por el VIH. Desde entonces, se observa principalmente en pacientes que han fracasado en la terapia virológica o que desconocen su seropositividad, con unos 100 casos al año en Francia. Sin embargo, en las regiones en las que el tratamiento antirretrovírico no está ampliamente disponible, la criptococosis sigue siendo una de las principales causas de muerte entre los enfermos de sida, sobre todo en África y el sudeste asiático.

En los pacientes no infectados por el VIH, el número de casos se mantiene estable, con una incidencia anual estimada de 0,8 casos por 100.000 en Estados Unidos. El principal factor que favorece la criptococosis es la falta deinmunidad celular. Otros factores de riesgo son la terapia prolongada con corticosteroides, la hemopatía linfoide, el trasplante de órganos y la sarcoidosis.

La criptococosis es responsable de alrededor del 15% de las muertes relacionadas con el VIH, la mayoría de las cuales se producen en el África subsahariana. Se considera una infección oportunista en pacientes con inmunodeficiencia. En Francia, alrededor del 40% de los casos de criptococosis están asociados al VIH.