Typ-3-Diabetes und Alzheimer: Therapeutische Lösungen

In den letzten Jahrzehnten hat sich der Zusammenhang zwischen der Alzheimer-Krankheit (AD) und Typ-2-Diabetes (T2D) dank zahlreicher Studien, die belegen, dass die beiden Erkrankungen gemeinsame zugrunde liegende Mechanismen aufweisen, verstärkt. Diese Verbindung hat zur Entstehung des Begriffs Typ-3-Diabetes (T3D) geführt, der häufig als eine Form der Insulinresistenz auf Hirnebene beschrieben wird. T3D wird als zentraler Faktor in der Pathogenese der Alzheimer-Krankheit vermutet, was neue Wege zum Verständnis und zur Behandlung dieser verheerenden Krankheit eröffnet.

Insulinresistenz im Gehirn

Historisch gesehen wurde Insulin hauptsächlich als ein Hormon gesehen, das den Blutzuckerspiegel in peripheren Geweben reguliert und kaum Auswirkungen auf das Gehirn hat. Neuere Forschungen haben jedoch die entscheidende Rolle von Insulin bei der Aufrechterhaltung kognitiver Funktionen, einschließlich der synaptischen Plastizität, des Gedächtnisses und des Überlebens von Neuronen, hervorgehoben.

Bei einer Insulinresistenz im Gehirn, einem typischen Phänomen des Typ-3-Diabetes (T3D), werden diese kognitiven Funktionen beeinträchtigt, was zu Auswirkungen führt, die mit denen der Alzheimer-Krankheit vergleichbar sind. Diese Fehlfunktion verhindert, dass die Neuronen angemessen auf Insulin reagieren, stört die Regulierung der Amyloidproteine und fördert die Hyperphosphorylierung des Tau-Proteins – beides Schlüsselelemente in der Pathophysiologie der Alzheimer-Krankheit.

Zugrunde liegende molekulare Mechanismen : Insulinresistenz stört die Signalisierung des PI3K/Akt-Signalwegs, was zu einer verstärkten Aktivierung der Glykogensynthasekinase 3β (GSK-3β) führt, einem Enzym, das für die abnormale Phosphorylierung des Tau-Proteins verantwortlich ist. Diese Veränderung trägt zur Bildung von neurofibrillären Tangles bei, einem wichtigen pathologischen Merkmal, das bei der Alzheimer-Krankheit beobachtet wird.

Diese direkte Verbindung zwischen der zerebralen Insulinresistenz und den molekularen Mechanismen, die mit Alzheimer in Verbindung gebracht werden, untermauert die Hypothese, dass Stoffwechselstörungen, wie sie bei T3D beobachtet werden, eine entscheidende Rolle bei der Entwicklung und dem Fortschreiten dieser neurodegenerativen Krankheit spielen können.

Hyperglykämie, AGEs und RAGE-Rezeptoren

Einer der Schlüsselmechanismen, der Typ-2-Diabetes (T2D) mit der Alzheimer-Krankheit (AD) verbindet, ist die Akkumulation von Advanced Glycation Products (AGEs). Diese Verbindungen bilden sich, wenn Proteine oder Lipide über einen längeren Zeitraum hohen Glukosekonzentrationen ausgesetzt sind, ein Phänomen, das häufig bei chronischer Hyperglykämie zu beobachten ist. AGEs reichern sich im Gehirngewebe an und binden an spezifische Rezeptoren, die als Rezeptoren für Advanced Glycation Products (RAGEs) bezeichnet werden, was eine Reihe von entzündlichen und oxidativen Reaktionen auslöst.

Wenn RAGEs in neuronalen und Mikrogliazellen aktiviert werden, induzieren sie die Freisetzung von entzündungsfördernden Zytokinen und neurotoxischen Molekülen, was den oxidativen Stress und die Neuroinflammation verschärft. Diese beiden Prozesse sind für das Fortschreiten der Alzheimer-Krankheit von entscheidender Bedeutung. Darüber hinaus fördert die Interaktion zwischen AGEs und RAGE-Rezeptoren die Produktion von Amyloid-beta (Aβ), wodurch die Bildung von Amyloid-Plaques, einem wichtigen pathologischen Merkmal von AD, beschleunigt wird.

Diese komplexe Verbindung zwischen Hyperglykämie, AGEs, RAGE und Neuroinflammation erklärt, warum Typ-2-Diabetes zunehmend als wichtiger Risikofaktor für die Entwicklung der Alzheimer-Krankheit angesehen wird.

Welche Verbindung besteht zwischen Diabetes und der Alzheimer-Krankheit?

Die Mitochondrien, die Energiekraftwerke der Zellen, spielen eine lebenswichtige Rolle in der Pathophysiologie beider Krankheiten. Bei T3D beeinträchtigt die Insulinresistenz die Fähigkeit der Neuronen, Glukose effizient zu verwerten, was zu einer mitochondrialen Dysfunktion führt. Letztere führt zu einer übermäßigen Produktion von freien Radikalen und oxidativem Stress, Faktoren, die direkt zu der bei AD beobachteten neuronalen Degeneration beitragen.

Reaktive Sauerstoffspezies (ROS), die in geschädigten Mitochondrien im Übermaß produziert werden, verursachen Schäden an der mitochondrialen DNA und beeinträchtigen die Fähigkeit der Zellen, Energie zu produzieren. Dieser Teufelskreis begünstigt die Anhäufung von Amyloidproteinen und die abnormale Phosphorylierung des Tau-Proteins, wodurch degenerative Prozesse beschleunigt werden.

Die Auswirkungen von Antidiabetika auf Alzheimer-Patienten

Angesichts der pathophysiologischen Zusammenhänge zwischen Diabetes und Alzheimer werden antidiabetische Therapien derzeit als potenzielle Interventionen gegen AD erforscht. Zu den vielversprechendsten Medikamenten gehören GLP-1-Rezeptor-Agonisten wie Liraglutid und Exenatid, die in Tiermodellen neuroprotektive Effekte gezeigt haben.

Diese Therapien zielen auf die Insulin- und Glukose-Signalwege im Gehirn ab, verbessern die Insulinsensitivität und reduzieren die Produktion von Amyloid-Plaques und die Hyperphosphorylierung des Tau-Proteins. Präklinische und klinische Studien haben gezeigt, dass die Verabreichung dieser Medikamente die kognitive Leistung verbessern und das Fortschreiten der Alzheimer-Krankheit verlangsamen kann.

Das Konzept des Typ-3-Diabetes bietet eine neue Perspektive auf die Alzheimer-Krankheit und legt nahe, dass die gleichen pathologischen Mechanismen, die bei Typ-2-Diabetes wirken, wie Insulinresistenz und oxidativer Stress, auch zur Neurodegeneration beitragen.

Dieses Verständnis ebnet den Weg für neue therapeutische Strategien, die darauf abzielen, die Insulinsignalisierung im Gehirn zu verbessern, den mitochondrialen oxidativen Stress zu reduzieren und die Anhäufung pathologischer Proteine zu bremsen.

Zukünftige Studien müssen diese Zusammenhänge weiter vertiefen und den Einsatz von Diabetesmedikamenten bei der Behandlung von Alzheimer weiter erforschen, in der Hoffnung, dass dies nicht nur das Fortschreiten der Krankheit verlangsamen, sondern auch neue Lösungen für die Millionen von Menschen bieten könnte, die von dieser verheerenden Krankheit betroffen sind.

Quellen