Diabetes de tipo 3 y enfermedad de Alzheimer

En las últimas décadas, el vínculo entre la enfermedad de Alzheimer (EA) y la diabetes de tipo 2 (DMT2) se ha visto reforzado por numerosos estudios que demuestran que estas dos patologías comparten mecanismos subyacentes. Esta asociación ha dado lugar a la aparición del término diabetes de tipo 3 (T3D), descrita a menudo como una forma de resistencia a la insulina en el cerebro. Se ha sugerido que la T3D es un factor central en la patogénesis de la enfermedad de Alzheimer, lo que abre nuevas vías para comprender y tratar esta devastadora enfermedad.

Resistencia a la insulina en el cerebro

Históricamente, la insulina se consideraba principalmente una hormona que regula los niveles de azúcar en sangre en los tejidos periféricos, con escasa repercusión en el cerebro. Sin embargo, investigaciones recientes han puesto de relieve el papel esencial que desempeña la insulina en el mantenimiento de las funciones cognitivas, en particular la plasticidad sináptica, la memoria y la supervivencia neuronal.

En caso de resistencia a la insulina en el cerebro, fenómeno característico de la diabetes de tipo 3 (T3D), estas funciones cognitivas se ven alteradas, produciendo efectos comparables a los de la enfermedad de Alzheimer. Esta disfunción impide que las neuronas respondan adecuadamente a la insulina, altera la regulación de las proteínas amiloides y favorece la hiperfosforilación de la proteína Tau, dos elementos clave en la fisiopatología de la enfermedad de Alzheimer.

Mecanismos moleculares subyacentes: La resistencia a la insulina altera la señalización en la vía PI3K/Akt, lo que conduce a una mayor activación de la glucógeno sintasa quinasa 3β (GSK-3β), enzima responsable de la fosforilación anormal de la proteína Tau. Esta alteración contribuye a la formación de ovillos neurofibrilares, una de las principales características patológicas observadas en la enfermedad de Alzheimer.

Esta relación directa entre la resistencia cerebral a la insulina y los mecanismos moleculares asociados al Alzheimer refuerza la hipótesis de que los trastornos metabólicos, como los observados en el T3D, pueden desempeñar un papel determinante en el desarrollo y la progresión de esta enfermedad neurodegenerativa.

Hiperglucemia, AGE y receptores RAGE

Uno de los mecanismos clave que relacionan la diabetes de tipo 2 (T2D) con la enfermedad de Alzheimer (EA) es la acumulación de productos de glicación avanzada (AGE). Estos compuestos se forman cuando las proteínas o los lípidos se exponen a altas concentraciones de glucosa durante un periodo prolongado, un fenómeno que suele observarse en la hiperglucemia crónica. Los AGE se acumulan en el tejido cerebral y se unen a receptores específicos denominados receptores para productos de glicación avanzada (RAGE), desencadenando una serie de respuestas inflamatorias y oxidativas.

Cuando los RAGE se activan en las células neuronales y microgliales, inducen la liberación de citocinas proinflamatorias y moléculas neurotóxicas, exacerbando el estrés oxidativo y la neuroinflamación. Estos dos procesos son esenciales para la progresión de la enfermedad de Alzheimer. Además, la interacción entre los AGE y los receptores RAGE favorece la producción de beta-amiloide (Aβ), acelerando así la formación de placas amiloides, una de las principales características patológicas de la EA.

Esta compleja relación entre hiperglucemia, AGE, RAGE y neuroinflamación explica por qué la diabetes de tipo 2 se considera cada vez más un factor de riesgo importante en el desarrollo de la enfermedad de Alzheimer.

¿Cuál es la relación entre la diabetes y la enfermedad de Alzheimer?

Las mitocondrias, centros energéticos de las células, desempeñan un papel vital en la fisiopatología de ambas enfermedades. En la T3D, la resistencia a la insulina interfiere en la capacidad de las neuronas para utilizar eficazmente la glucosa, lo que provoca una disfunción mitocondrial. Esta última conduce a una producción excesiva de radicales libres y estrés oxidativo, factores que contribuyen directamente a la degeneración neuronal observada en la EA.

Las especies reactivas de oxígeno (ROS) producidas en exceso en las mitocondrias dañadas provocan daños en el ADN mitocondrial y merman la capacidad de las células para producir energía. Este círculo vicioso favorece la acumulación de proteínas amiloides y la fosforilación anormal de la proteína Tau, acelerando así los procesos degenerativos.

El impacto de los antidiabéticos en los enfermos de Alzheimer

Dados los vínculos fisiopatológicos entre la diabetes y el Alzheimer, actualmente se están estudiando terapias antidiabéticas como posibles intervenciones contra la EA. Entre los fármacos más prometedores se encuentran los agonistas del receptor GLP-1, como la liraglutida y la exenatida, que han demostrado efectos neuroprotectores en modelos animales.

Estos tratamientos se dirigen a las vías de señalización de la insulina y la glucosa en el cerebro, mejorando la sensibilidad a la insulina y reduciendo la producción de placas amiloides y la hiperfosforilación de la proteína Tau. Estudios preclínicos y clínicos han demostrado que la administración de estos fármacos puede mejorar el rendimiento cognitivo y ralentizar la progresión de la enfermedad de Alzheimer.

El concepto de diabetes de tipo 3 ofrece una nueva perspectiva de la enfermedad de Alzheimer, al sugerir que los mismos mecanismos patológicos que actúan en la diabetes de tipo 2, como la resistencia a la insulina y el estrés oxidativo, también contribuyen a la neurodegeneración.

Esta comprensión abre el camino a nuevas estrategias terapéuticas destinadas a mejorar la señalización de la insulina en el cerebro, reducir el estrés oxidativo mitocondrial y frenar la acumulación de proteínas patológicas.

Futuros estudios deberán profundizar en estos vínculos y en el uso de fármacos antidiabéticos en el tratamiento del Alzheimer, con la esperanza de que ello pueda no sólo ralentizar la progresión de la enfermedad, sino también ofrecer nuevas soluciones a los millones de personas afectadas por esta devastadora patología.

Fuentes