La minaccia emergente dell’aspergillosi

Le zoonosi fungine rappresentano una minaccia crescente per la salute umana, con importanti implicazioni per la salute pubblica e la medicina veterinaria. Tra queste patologie emergenti, l’aspergillosi desta particolare preoccupazione a causa della sua virulenza e trasmissibilità tra animali ed esseri umani.

Come si presenta la malattia negli animali?

L’epidemiologia dell’aspergillosi rivela una significativa prevalenza in diverse specie animali. Particolare attenzione è rivolta ai volatili da allevamento intensivo, come i tacchini, e ai pappagalli e cocorite in voliera. Anche i mammiferi, tra cui cani, cavalli e ruminanti, sono suscettibili all’infezione da Aspergillus. La distribuzione geografica dei casi di aspergillosi è mondiale, favorita da un clima caldo e umido seguito da un periodo di siccità.

L’agente patogeno è trasmesso principalmente per via aerea, da ambienti contaminati come fieno, cereali o mangimi. Le manifestazioni cliniche dell’infezione variano a seconda della specie animale interessata. Negli uccelli predominano i sintomi respiratori, mentre nei cani si osserva spesso l’epistassi. Nei cavalli, i segni includono principalmente una difficoltà acuta a ingerire il cibo. Sebbene sia meno comune nei mammiferi, l’aspergillosi rimane un problema, soprattutto negli animali immunocompromessi. Negli uccelli è una delle principali cause di mortalità.

Aspergillosi da Rhinosinus nel cane

L’aspergillosi da Rhinosinus nel cane colpisce le cavità nasali e/o i seni paranasali, soprattutto i seni frontali. Rappresenta dal 12 al 34% dei casi di malattia rinosinusale cronica nel cane. Colpisce soprattutto cani giovani, attivi e dolicocefali. Tumori, infezioni batteriche, corpi estranei e traumi naso-sinusali sono fattori aggravanti. I sintomi includono:

• russamento
• epistassi
• secrezione mucopurulenta
• ulcerazione delle narici
• naso talvolta ipercheratotico
• e adenite satellite.

Se non trattata, può svilupparsi una forma invasiva. Questa porta a lisi ossea, deformità facciale, uveite, panoftalmite e danni cerebrali, talvolta con esito fatale.

Oltre a questa forma rino-sinusale, i cani possono anche sviluppare l’aspergillosi polmonare, più rara nei felini. Sono stati segnalati casi di aspergillosi disseminata con paralisi e dolore spinale nei pastori tedeschi, anche se non sono ancora stati documentati in Francia.

La diagnosi di aspergillosi rino-sinusale si basa su :

• segni clinici ed epidemiologici
• sierologico, istologico
• istologico
• citologico
• e micologiche,
• nonché la diagnostica per immagini.

Il trattamento preferito è la balneazione delle cavità nasali e dei seni frontali con un derivato azolico. Questo può essere integrato da un trattamento antimicotico sistemico in caso di invasione.

Aspergillosi della tasca gutturale nel cavallo

L’aspergillosi della tasca gutturale nel cavallo, causata principalmente da A. nidulans e A. fumigatus, si trasmette per contaminazione orofaringea durante l’espirazione e la deglutizione. I sintomi comprendono russamento, secrezione mucopurulenta, epistassi unilaterale e intermittente e dolore alla palpazione della parotide. Possono verificarsi complicazioni arteriose, venose e neurologiche che causano emorragie e disturbi come disfagia e paralisi laringea. Sebbene sia raro, i cavalli possono anche sviluppare un’aspergillosi polmonare.

Le condizioni ambientali che favoriscono la germinazione dei conidi e il trauma dei tessuti sono fattori predisponenti. La diagnosi si basa su esami istologici e citologici, colture micologiche e test di imaging medico come endoscopia e radiologia. L’angiografia può essere utile per localizzare le arterie danneggiate.

Il trattamento dell’aspergillosi della tasca gutturale è principalmente chirurgico. La legatura delle arterie indebolite dalla placca fungina è essenziale per arrestare e prevenire gravi emorragie. Questa procedura consente una guarigione rapida e spontanea delle lesioni fungine in poche settimane. La legatura dell’arteria carotide comune può essere effettuata come misura di emergenza per controllare l’emorragia o su animali di scarso valore economico. Se è interessato il comparto mediale, è necessaria la legatura dell’arteria carotide interna.

Aborto nei bovini

L’aspergillosi nei bovini porta ad aborti sporadici durante il secondo o l’ultimo terzo della gestazione. Questa condizione non influisce sulla fertilità della vacca e non colpisce sistematicamente il feto. I casi di aspergillosi nei bovini si verificano soprattutto in inverno, quando gli animali sono confinati negli edifici e l’insilato è contaminato. La contaminazione avviene principalmente per ingestione. Oltre agli aborti, sono stati descritti casi di aspergillosi polmonare, mastite aspergillosa e forme disseminate della malattia, in particolare nei vitelli.

Aspergillosi negli uccelli

L’aspergillosi negli uccelli, nota anche come aspergillosi polmonare, aspergillosi broncopolmonare o pneumomicosi aspergillare, è caratterizzata da contaminazione aerea, con le vie respiratorie profonde come sede preferita per lo sviluppo del fungo. L’aspergillosi aviaria è causata principalmente da A. fumigatus, seguito da A. flavus. I sintomi clinici sono spesso aspecifici, come letargia,inappetenza o anoressia, o possono essere direttamente correlati al coinvolgimento respiratorio, tra cui dispnea, rinite o alterazioni della voce. Sono colpiti soprattutto i polmoni e i sacchi aerei. La diagnosi si basa su analisi ematologiche, citologiche e istologiche, colture micologiche ed esami di diagnostica per immagini come la radiologia e la tomografia.

Come si trasmette?

L’aspergillo si trasmette principalmente attraverso l’inalazione di spore trasportate dall’aria. Ciò avviene quando la polvere contaminata dalla muffa è sospesa nell’aria, in particolare quando si maneggiano compost, fieno o cereali. Contrariamente a quanto si crede, la contaminazione non avviene da un animale affetto da aspergillosi, poiché la malattia non è contagiosa. Tuttavia, sono possibili diverse vie di contaminazione, tra cui quella respiratoria, digestiva, cutanea, transplacentare e transcoquillare. La via respiratoria è la più comune, con i conidi inalati che penetrano in profondità nel tratto respiratorio. Uccelli, bovini e cavalli possono essere contaminati dall’inalazione di conidi rilasciati da lettiere o mangimi contaminati.

Le condizioni ambientali, come il calore e l’umidità, favoriscono la sporulazione di Aspergillus. Ciò aumenta la probabilità di contaminazione dell’aria. Gli animali allevati su substrati vegetali e alimentati con foraggi e insilati sono più suscettibili alla contaminazione. Questa vulnerabilità è evidente anche nei soggetti esposti a metodi zootecnici inadeguati. Inoltre, le caratteristiche anatomiche specifiche di alcune specie e razze, nonché la presenza di patologie preesistenti, traumi o corpi estranei possono aumentare il rischio di sviluppare l’aspergillosi.

La malattia si sviluppa più facilmente in soggetti immunocompromessi, stressati o esposti a terapie prolungate come antibiotici o corticosteroidi. Può colpire diverse specie domestiche e animali selvatici in cattività, con forme cliniche e localizzazioni che variano a seconda dell’ospite.

Quali sono i sintomi nell’uomo?

Nell’uomo, l’aspergillosi colpisce soprattutto gli individui immunocompromessi, diventando un’infezione opportunistica. Le cause di questa immunosoppressione sono diverse: infezione da HIV, aplasia dovuta a chemioterapia o leucemia acuta, trattamento immunosoppressivo in seguito a trapianto d’organo o anche immunodeficienze congenite. La neutropenia è il principale fattore di rischio per le infezioni invasive gravi. I principali fattori di rischio per l’aspergillosi sono :

• Neutropenia prolungata (in genere > 7 giorni)
• Terapia corticosteroidea di lunga durata e ad alte dosi
• Trapianti di organi, in particolare trapianti di midollo osseo con malattia del trapianto contro l’ospite (GVHD)
• Disturbi ereditari della funzione dei neutrofili, come la granulomatosi cronica

A. fumigatus è la causa più comune di infezioni polmonari invasive. L’aspergillosi broncopolmonare allergica è una reazione di ipersensibilità all’A. fumigatus, che scatena un’infiammazione polmonare indipendente dall’infezione fungina. Le infezioni focali sono generalmente localizzate nei polmoni e talvolta formano aspergillomi, masse di filamenti inglobati in una matrice proteica, osservati soprattutto in pazienti con cavità polmonari preesistenti. L’aspergillosi polmonare invasiva è la forma più grave, che colpisce soprattutto i pazienti immunocompromessi ed è una delle principali cause di morte nelle unità di leucemia e di trapianto d’organo.

Presentazione clinica

Esistono due forme di aspergillosi: invasiva e non invasiva. La forma invasiva, più grave, comporta l’invasione del parenchima polmonare da parte del fungo, che può poi diffondersi ad altri organi, con rischio di danno arterioso, ischemia, necrosi e distruzione del parenchima polmonare.

Uno studio condotto nel 2000 dall’Agence nationale d’accréditation et d’évaluation en santé (ANAES) e dalla Société française d’hygiène hospitalière (SFHH) ha identificato due principali fattori di rischio per l’aspergillosi invasiva negli ospedali: l’immunodeficienza dell’ospite e i fattori ambientali esogeni. Tra questi ultimi, i lavori svolti nel sito dell’ospedale comportano un aumento significativo del rischio. I grandi lavori di costruzione e i piccoli lavori di manutenzione moltiplicano le concentrazioni nell’aria di spore di Aspergillus fumigatus, flavus e niger.

Lo spettro clinico dell’aspergillosi è ampio e varia in base alla gravità e alla sede colpita. I segni clinici dipendono dal tipo di infezione e dalla sua localizzazione, ma il polmone è principalmente colpito.

L’aspergillosi polmonare si divide in tre tipi: invasiva, aspergilloma e broncopolmonare allergica. L’aspergillosi polmonare invasiva grave si verifica soprattutto nei pazienti neutropenici immunocompromessi e può portare alla setticemia. L’aspergilloma, invece, è un’infezione locale in una cavità polmonare colonizzata da Aspergillus. Infine, l’aspergillosi broncopolmonare allergica deriva da una reazione allergica all’Aspergillus e presenta sintomi simili all’asma.

L’aspergillosi può colpire anche la pelle, manifestandosi con noduli, placche eritematose o maculopapule, e i seni paranasali, con la sinusite aspergillosa. Può anche colpire il cervello, causando meningite o encefalite, soprattutto nei pazienti immunocompromessi o dopo una contaminazione locale.

Forme invasive

L’aspergillosi invasiva è una grave malattia infettiva causata dalla diffusione di un fungo del genere Aspergillus, principalmente Aspergillus fumigatus. Colpisce principalmente i pazienti immunocompromessi ed è la seconda causa più comune di morte in ospedale per infezione fungina. Il coinvolgimento polmonare è il più comune. Si verifica soprattutto nei pazienti immunocompromessi, in particolare in quelli con neutropenia. Circa il 5-25% dei pazienti con leucemia acuta, il 5-10% dei riceventi di trapianto di midollo osseo e lo 0,5-5% dei pazienti sottoposti a trattamento antirigetto dopo un trapianto d’organo sono colpiti. Il rischio di aspergillosi invasiva varia a seconda dei trapianti d’organo, con una maggiore prevalenza nei trapianti cuore-polmone, seguiti dai trapianti di fegato, cuore, polmone e rene. Inoltre, anche i pazienti affetti da HIV sono sempre più colpiti da questa malattia.

Le manifestazioni cliniche dell’aspergillosi invasiva dipendono dall’organo infettato e dalla condizione di base. Si distinguono quattro tipi principali: aspergillosi polmonare invasiva acuta o cronica, tracheobronchite e bronchite ostruttiva, rinosinusite invasiva acuta e infine aspergillosi invasiva diffusa, che coinvolge diversi organi come il cervello e la pelle. Possono insorgere complicazioni anche a livello di reni, cuore, midollo osseo e occhi, anche se meno frequentemente. La febbre non è sempre presente, soprattutto nei pazienti in terapia con corticosteroidi. L’aspergillosi invasiva è la seconda causa più comune di morte in ospedale per infezione fungina.

Forme non invasive

Le forme non invasive di aspergillosi sono caratterizzate da una proliferazione localizzata del fungo senza diffusione nell’organismo. Le forme più comuni sono l’aspergilloma e la sinusite aspergillosa, quest’ultima può evolvere in una forma invasiva.

L’aspergilloma, o aspergillosi polmonare cronica, deriva dalla colonizzazione di una cavità polmonare da parte di un fungo del genere Aspergillus. Si verifica spesso come complicazione delle caverne tubercolari, una sequela comune della tubercolosi polmonare, che porta alla distruzione locale del polmone. Ogni anno, circa 370.000 persone sviluppano un aspergilloma, con forme diverse a seconda delle dimensioni e del grado di distruzione polmonare associata. L’emorragia, che porta all’espettorazione di sangue, è una complicanza importante dell’aspergilloma, talvolta pericolosa per la vita.

In termini di fisiopatologia, la formazione di caverne tubercolari deriva dalla distruzione del parenchima polmonare in seguito all’infezione tubercolare iniziale. La patogenesi comporta probabilmente una fase di adesione iniziale delle sporedi Aspergillus all’epitelio respiratorio. Questa adesione è seguita dalla secrezione di enzimi proteolitici che facilitano la colonizzazione fungina e provocano una reazione infiammatoria locale.

Clinicamente, l’aspergilloma si presenta spesso con emottisi e tosse produttiva. Tuttavia, può anche presentarsi con sintomi meno specifici. La prognosi di questa patologia è preoccupante, con un tasso di mortalità annuale stimato tra il 5 e il 6%. Questo tasso può salire al 26% nei casi di emottisi massiva.

L’aspergillosi si manifesta generalmente come un’infezione cronica dei seni paranasali, talvolta in forma pseudotumorale. La diagnosi si basa sulla diagnostica per immagini e talvolta su esami batteriologici e micologici. Le forme cliniche variano da quelle croniche invasive a quelle non invasive, con sintomi quali ostruzione nasale, dolore, rinorrea e polipi nasali. Nei casi più gravi possono insorgere complicazioni, tra cui ascessi oculari o complicazioni endocraniche, che talvolta minacciano la prognosi.

Zoom su Aspergillus

Le specie del genere Aspergillus sono funghi saprofiti, ampiamente distribuiti nell’ambiente e regolarmente inalati dalla popolazione umana. Colonizzano le cavità naturali esposte alla polvere, soprattutto le vie respiratorie come i bronchi e i polmoni, e talvolta i canali uditivi esterni, senza causare danni significativi.

Tuttavia, questi funghi possono diventare patogeni e causare condizioni specifiche note come aspergillosi, soprattutto nei soggetti immunocompromessi. Le specie responsabili sono Aspergillus fumigatus, Aspergillus flavus, Aspergillus nidulans, Aspergillus versicolor, Aspergillus niger e Aspergillus terreus. Tra questi, l’Aspergillus fumigatus è particolarmente preoccupante, essendo un agente opportunistico che può causare malattie in persone con un sistema immunitario indebolito.

Gli aspergilli, che appartengono al regno dei funghi, sono organismi eucarioti con struttura sinciziale e sono caratterizzati da una modalità di nutrizione eterotrofa. Si riproducono sessualmente o asessualmente. Tradizionalmente sono classificati negli Ascomycota. Sebbene prevalga la riproduzione asessuata, alcuni membri di questo genere sono anche in grado di riprodursi sessualmente.

In termini di patogenicità, diversi fattori influenzano le infezioni da Aspergillus, tra cui la virulenza dei ceppi, l’esposizione ambientale e la suscettibilità dell’ospite. Gli Aspergillus sono in grado di sintetizzare diverse micotossine, come la gliotossina e le aflatossine, che possono essere immunosoppressive, citotossiche e persino cancerogene. Inoltre, questi funghi producono molecole antigeniche, come il galattomannano, utilizzate nella diagnosi sierologica dell’aspergillosi.

L’aspergillosi è una micosi diffusa in tutto il mondo, più comune nelle regioni calde e umide. Sebbene non sia contagiosa, sono possibili diverse vie di contaminazione, tra cui quella respiratoria, digestiva, cutanea, transplacentare e transcoquillare.

Come viene diagnosticata la malattia?

I metodi diagnostici per le infezioni da Aspergillus prevedono generalmente la coltura di campioni su terreni fungini specifici e l’analisi istopatologica di campioni di tessuto. È comune anche l’analisi dell’antigene galattomannano nel siero o nel liquido di lavaggio broncoalveolare.

Le colture positive dell’espettorato per Aspergillus possono derivare da una contaminazione ambientale o da una colonizzazione non invasiva in pazienti con malattie polmonari croniche. Tuttavia, la loro importanza è limitata, tranne che nei pazienti ad alto rischio. D’altra parte, le colture dell’espettorato sono spesso negative nei pazienti con aspergilloma oaspergillosi polmonare invasiva.

Spesso vengono effettuate radiografie del torace . Tuttavia, la tomografia computerizzata (TC) del torace è più sensibile ed è raccomandata per i pazienti ad alto rischio, come quelli con neutropenia. Se si sospetta un’infezione dei seni paranasali, si può eseguire una TAC dei seni paranasali.

La diagnosi definitiva si basa spesso sulla coltura e sull’istopatologia di campioni di tessuto, solitamente ottenuti mediante broncoscopia o biopsia percutanea. Tuttavia, questi esami possono essere lunghi e non sempre conclusivi. Le decisioni sul trattamento si basano quindi spesso su una forte presunzione clinica. Le emocolture sono generalmente negative, anche nei casi diendocardite da Aspergillus, anche se gli ecocardiogrammi possono mostrare segni di vegetazione intracardiaca.

I test dell’antigene galattomannano sono specifici ma talvolta poco sensibili, in particolare nei primi casi di aspergillosi polmonare invasiva. La PCR può essere più sensibile della sola coltura nell’identificare il ceppo di Aspergillus. Inoltre, il galattomannano e il 1,3-β-D-glucano possono essere elevati nel sangue e nel liquido cerebrospinale nei pazienti con coinvolgimento cerebrale. In caso di dubbio diagnostico, la negatività di questi test può aiutare a escludere un aspergilloma.

Qual è il trattamento?

Il trattamento dell’aspergillosi si basa sulle raccomandazioni emanate dalla Infectious Diseases Society of America nel 2008. Comprende diverse opzioni, tra cui il voriconazolo somministrato inizialmente per via endovenosa e poi per via orale non appena possibile, nonché i derivati lipidici dell’amfotericina B se il voriconazolo fallisce o è controindicato. Caspofungin e posaconazolo possono essere considerati come trattamenti di seconda linea.

La ricerca sull’aspergillosi mira a migliorare la comprensione dei meccanismi dell’infezione e a sviluppare trattamenti più efficaci. I progressi della microscopia e delle biotecnologie stanno aprendo la strada a nuovi approcci terapeutici. I metodi genomici, trascrittomici, proteomici e metabolomici vengono utilizzati per comprendere meglio questi funghi patogeni. Alcuni istituti di ricerca, come l’Istituto Hans-Knöll di Jena, in Germania, si stanno concentrando su questo tema, esplorando farmaci più efficaci e tecniche di potenziamento immunitario.

Per il trattamento dell’aspergillosi vengono utilizzati diversi farmaci, tra cui voriconazolo, posaconazolo,isavuconazonio, amfotericina B (comprese le formulazioni lipidiche) e, se necessario, echinocandine. Le infezioni invasive sono generalmente trattate in modo aggressivo, con particolare attenzione all’interruzione dell’immunosoppressione. Gli aspergillomi, invece, possono richiedere un intervento chirurgico piuttosto che un trattamento antimicotico sistemico, soprattutto se c’è il rischio di emottisi.

Per la profilassi, il posaconazolo o l’itraconazolo possono essere presi in considerazione nei pazienti ad alto rischio, come quelli con malattia del trapianto contro l’ospite o neutropenia associata a leucemia mieloide acuta.

Resistenza agli antimicotici

La resistenza agli antimicotici nell’Aspergillus rappresenta una sfida crescente nel trattamento delle infezioni fungine. Si raccomanda di testare i ceppi per la suscettibilità agli antimicotici una volta identificati in coltura. Isolati diversi dello stesso paziente possono avere sensibilità diverse. Dalla fine degli anni ’90 è emersa una resistenza agli agenti antimicotici, con una prevalenza crescente, in particolare in alcune regioni dell’Europa occidentale e della Scandinavia.

La resistenza è associata principalmente ai triazoli, una classe di agenti antimicotici ampiamente prescritti come trattamento di prima linea. È spesso dovuta a mutazioni nella proteina bersaglio dei triazoli, la lanosterolo 14α-demetilasi, codificata dal gene cyp51A. Queste mutazioni rendono i ceppi resistenti a diversi triazoli contemporaneamente. Dal 2010 sono stati identificati anche altri meccanismi di resistenza.

Questo fenomeno è preoccupante perché limita le opzioni terapeutiche disponibili. Inoltre, i triazoli sono spesso le uniche molecole che possono essere somministrate per via orale. La resistenza può svilupparsi anche in pazienti che non hanno mai ricevuto antimicotici. Ciò suggerisce che i ceppi resistenti si diffondono nell’ambiente. Dato l’esiguo numero di agenti antimicotici disponibili e il rischio di diffusione della resistenza a livello mondiale, la sorveglianza e la ricerca di nuove strategie terapeutiche sono essenziali per affrontare questa crescente sfida nel trattamento delle infezioni da aspergillosi.

Prevenzione della contaminazione

Le misure di prevenzione generali mirano a ridurre l’esposizione all’Aspergillus nell’ambiente di lavoro, in particolare nelle industrie agricole e agroalimentari. È essenziale seguire buone pratiche di raccolta e stoccaggio di mangimi, paglia e lettiere. Bisogna fare attenzione a eliminare tutte le potenziali fonti di contaminazione. È essenziale ridurre al minimo l’esposizione alla polvere. Quando si utilizzano metodi meccanizzati, è essenziale una buona aerazione e ventilazione dei locali, nonché una pulizia regolare.

È fondamentale sensibilizzare i lavoratori sui rischi associati all’Aspergillus e sull’importanza delle misure preventive. Devono disporre dei mezzi necessari per mantenere una buona igiene personale. Questi includono l’accesso ad acqua potabile, sapone, asciugamani di carta e una cassetta di pronto soccorso. Armadietti separati impediscono la contaminazione degli effetti personali. Per limitare l’esposizione sono necessari anche indumenti da lavoro e dispositivi di protezione individuale adeguati e ben tenuti.

In termini di pratiche personali, si raccomanda di mantenere una certa distanza dalle operazioni che generano polvere, quando possibile, e di indossare una maschera protettiva FFP2 quando si maneggiano materiali ammuffiti. È necessario rispettare le norme di igiene personale, come il lavaggio regolare delle mani durante la giornata lavorativa e il divieto di bere, mangiare o fumare sul posto di lavoro. È inoltre consigliabile pulire regolarmente gli abiti da lavoro e cambiarsi alla fine della giornata.

Per i lavoratori immunocompromessi, è importante seguire i consigli del medico per continuare a lavorare. È necessario evitare qualsiasi attività che comporti la dispersione di polvere vegetale. Se si continua a lavorare, potrebbe essere necessario utilizzare un respiratore con ventilazione assistita.

Qual è lo stato della malattia?

Per quanto riguarda lo stato della malattia, è importante specificare che per quanto riguarda la salute degli animali. L’aspergillosi non è considerata una malattia animale contagiosa. Ciò significa che non è generalmente trasmissibile tra gli animali, né per contatto diretto né con altri mezzi di trasmissione.

In termini di salute pubblica, l’aspergillosi non è soggetta a notifica. Di conseguenza, i casi di aspergillosi non vengono sistematicamente segnalati alle autorità sanitarie. Altre malattie infettive richiedono la notifica per garantire la sorveglianza epidemiologica e proteggere la salute pubblica. Va inoltre sottolineato che l’aspergillosi non è ancora riconosciuta come malattia professionale.

In altre parole, i lavoratori non possono beneficiare del riconoscimento dell’aspergillosi come malattia professionale per ottenere indennità o prestazioni specifiche legate alla loro attività professionale.

Infine, la classificazione dell’Aspergillus fumigatus nel gruppo di pericolo 2 indica che presenta un rischio per la salute. Questo rischio non raggiunge il livello di pericolo rappresentato dagli agenti patogeni del gruppo di pericolo 3. Questa classificazione è di vitale importanza nel campo delle norme sulla salute e sulla sicurezza sul lavoro. È necessario adottare misure specifiche per prevenire l’esposizione dei lavoratori a questo tipo di patogeni.