A ameaça emergente da aspergilose

As zoonoses fúngicas são uma ameaça crescente para a saúde humana, com implicações importantes para a saúde pública e a medicina veterinária. Entre estas patologias emergentes, a aspergilose é particularmente preocupante devido à sua virulência e transmissibilidade entre animais e seres humanos.

Qual é o aspeto da doença nos animais?

A epidemiologia da aspergilose revela uma prevalência significativa em várias espécies animais. É dada especial atenção às aves de criação intensiva, como os perus, e aos papagaios e periquitos em aviários. Os mamíferos, incluindo cães, cavalos e ruminantes, também são susceptíveis à infeção por Aspergillus. A distribuição geográfica dos casos deaspergilose é mundial, favorecida por um clima quente e húmido seguido de um período seco.

O agente patogénico é transmitido principalmente por via aérea, a partir de ambientes contaminados, como feno, cereais ou alimentos para animais. As manifestações clínicas da infeção diferem consoante a espécie animal em causa. Nas aves, predominam os sintomas respiratórios, enquanto nos cães se observa frequentemente epistaxe. Nos cavalos, os sinais incluem principalmente dificuldade aguda em ingerir alimentos. Embora menos comum nos mamíferos,a aspergilose continua a ser uma preocupação, particularmente em animais imunocomprometidos. Nas aves, é uma das principais causas de mortalidade.

Aspergilose por Rhinosinus em cães

A aspergilose por Rhinosinus em cães afecta as cavidades nasais e/ou os seios nasais, principalmente os seios frontais. É responsável por 12% a 34% dos casos de doença rinossinusal crónica em cães. Afecta principalmente cães jovens, activos e dolicocefálicos. Os tumores, as infecções bacterianas, os corpos estranhos e os traumatismos nasossinusais são factores agravantes. Os sintomas incluem:

• ressonar
• epistaxis
• corrimento mucopurulento
• ulceração das narinas
• nariz por vezes hiperqueratótico
• e adenite satélite.

Se não for tratada, pode desenvolver-se uma forma invasiva. Esta conduz a lise óssea, deformidade facial, uveíte, panoftalmite e lesões cerebrais, por vezes com um desfecho fatal.

Para além desta forma rino-sinusal, os cães também podem desenvolver aspergilose pulmonar, que é mais rara nos felinos. Foram relatados casos de aspergilose disseminada com paralisia e dor na coluna vertebral em pastores alemães, embora estes ainda não tenham sido documentados em França.

O diagnóstico da aspergilose rino-sinusal baseia-se em :

• sinais clínicos e epidemiológicos
• serológicos, histológicos
• histológicos
• análises citológicas
• e micológicas,
• bem como imagiologia médica.

O tratamento preferencial é a balneoterapia das fossas nasais e dos seios frontais com um derivado azólico. Este tratamento pode ser completado por um tratamento antifúngico sistémico em caso de invasão.

Aspergilose da bolsa gutural em cavalos

A aspergilose da bolsa gutural em equinos, causada principalmente por A. nidulans e A. fumigatus, é transmitida por contaminação orofaríngea durante a expiração e a deglutição. Os sintomas incluem roncos, corrimento mucopurulento, epistaxe unilateral e intermitente e dor à palpação da parótida. Podem ocorrer complicações arteriais, venosas e neurológicas, causando hemorragia e perturbações como disfagia e paralisia da laringe. Embora raro, os cavalos também podem desenvolver aspergilose pulmonar.

As condições ambientais que favorecem a germinação dos conídios e o traumatismo dos tecidos são factores predisponentes. O diagnóstico baseia-se em exames histológicos e citológicos, culturas micológicas e exames de imagiologia médica, como endoscopia e radiologia. A angiografia pode ser útil na localização de artérias danificadas.

O tratamento da aspergilose da bolsa gutural é principalmente cirúrgico. A ligadura das artérias enfraquecidas pela placa fúngica é essencial para parar e evitar hemorragias graves. Este procedimento permite uma cura rápida e espontânea das lesões fúngicas em poucas semanas. A ligadura da artéria carótida comum pode ser efectuada como medida de emergência para controlar a hemorragia ou em animais de baixo valor económico. Se o compartimento medial for afetado, é necessária a ligadura da artéria carótida interna.

Aborto em bovinos

A aspergilose em bovinos leva a abortos esporádicos durante o segundo ou último terço da gestação. Esta doença não afecta a fertilidade da vaca e não afecta sistematicamente o feto. Os casos de aspergilose em bovinos são observados principalmente no inverno, quando os animais estão confinados aos seus edifícios e a silagem está contaminada. A contaminação ocorre principalmente através da ingestão. Para além dos abortos, foram também descritos casos de aspergilose pulmonar, mastite aspergilosa e formas disseminadas da doença, nomeadamente em vitelos.

Aspergilose nas aves

A aspergilose nas aves, também conhecida como aspergilose pulmonar, aspergilose broncopulmonar ou pneumomicose aspergilar, caracteriza-se pela contaminação do ar, sendo o trato respiratório profundo o local preferido para o desenvolvimento do fungo. A aspergilose aviária é causada principalmente pelo A. fumigatus, seguido pelo A. flavus. Os sintomas clínicos são frequentemente inespecíficos, como letargia,inapetência ou anorexia, ou podem estar diretamente relacionados com o envolvimento respiratório, incluindo dispneia, rinite ou alterações da voz. Os pulmões e os sacos aéreos são os principais afectados. O diagnóstico baseia-se em análises hematológicas, citológicas e histológicas, culturas micológicas e exames médicos imagiológicos, como a radiologia e a tomografia.

Como é que se transmite?

O Aspergillus é transmitido principalmente por inalação de esporos transportados pelo ar. Isto ocorre quando poeiras contaminadas por bolores são suspensas no ar, nomeadamente quando se manipula composto, feno ou cereais. Contrariamente à crença generalizada, a contaminação não provém de um animal que sofra de aspergilose, uma vez que a doença não é contagiosa. No entanto, são possíveis várias vias de contaminação, incluindo as vias respiratória, digestiva, cutânea, transplacentária e transcoquilial. A via respiratória é a mais comum, com os conídios inalados a penetrarem profundamente no trato respiratório. As aves, o gado e os cavalos podem ser contaminados por inalação de conídios libertados de camas ou alimentos contaminados.

As condições ambientais, como o calor e a humidade, favorecem a esporulação de Aspergillus. Este facto aumenta a probabilidade de contaminação do ar. Os animais criados em substratos vegetais e alimentados com forragem e silagem são mais susceptíveis à contaminação. Esta vulnerabilidade é também evidente em indivíduos expostos a métodos zootécnicos deficientes. Além disso, as características anatómicas específicas de determinadas espécies e raças, bem como a presença de patologias pré-existentes, traumatismos ou corpos estranhos podem aumentar o risco de desenvolvimento de aspergilose.

A doença desenvolve-se mais facilmente em indivíduos imunocomprometidos, stressados ou expostos a terapêuticas prolongadas, como antibióticos ou corticosteróides. Pode afetar várias espécies domésticas e animais selvagens em cativeiro, com formas clínicas e localizações que variam de acordo com o hospedeiro.

Quais são os sintomas nos seres humanos?

No ser humano, a aspergilose afecta principalmente indivíduos imunocomprometidos, tornando-se uma infeção oportunista. As causas desta imunossupressão são diversas: infeção por VIH, aplasia por quimioterapia ou leucemia aguda, tratamento imunossupressor após transplante de órgãos ou mesmo imunodeficiências congénitas. A neutropenia é o principal fator de risco para uma infeção invasiva grave. Os principais factores de risco para a aspergilose são :

• Neutropenia prolongada (normalmente > 7 dias)
• Terapêutica de longa duração com doses elevadas de corticosteróides
• Transplantes de órgãos, particularmente transplantes de medula óssea com doença do enxerto contra o hospedeiro (GVHD)
• Perturbações hereditárias da função dos neutrófilos, como a granulomatose crónica

A. fumigatus é a causa mais comum de infecções pulmonares invasivas. A aspergilose broncopulmonar alérgica é uma reação de hipersensibilidade ao A. fumigatus, que desencadeia uma inflamação pulmonar independente da infeção fúngica. As infecções focais localizam-se geralmente nos pulmões, formando por vezes aspergilomas, massas de filamentos embebidas numa matriz proteica, observadas sobretudo em doentes com cavidades pulmonares pré-existentes. A aspergilose invasiva pulmonar é a forma mais grave, afectando principalmente doentes imunocomprometidos, e é uma das principais causas de morte em unidades de leucemia e de transplante de órgãos.

Apresentação clínica

Existem duas formas deaspergilose: invasiva e não invasiva. A forma invasiva, que é mais grave, envolve a invasão do parênquima pulmonar pelo fungo, que pode depois espalhar-se para outros órgãos, levando a um risco de lesão arterial, isquémia, necrose e destruição do parênquima pulmonar.

Um estudo realizado em 2000 pela Agence nationale d’accréditation et d’évaluation en santé (ANAES) e pela Société française d’hygiène hospitalière (SFHH) identificou dois factores de risco principais para a aspergilose invasiva nos hospitais: a imunodeficiência do hospedeiro e os factores ambientais exógenos. Entre estes últimos, os trabalhos efectuados no local do hospital conduzem a um aumento significativo do risco. As grandes obras de construção e os pequenos trabalhos de manutenção multiplicam as concentrações no ar de esporos de Aspergillus fumigatus, flavus e niger.

O espetro clínico da aspergilose é amplo, variando em termos de gravidade e do local afetado. Os sinais clínicos dependem do tipo de infeção e da sua localização, mas os pulmões são os principais afectados.

A aspergilose pulmonar divide-se em três tipos: invasiva, aspergiloma e broncopulmonar alérgica. A aspergilose pulmonar invasiva grave ocorre principalmente em doentes imunocomprometidos neutropénicos e pode levar a septicemia. Por outro lado, o aspergiloma é uma infeção local numa cavidade pulmonar colonizada por Aspergillus. Por último, a aspergilose broncopulmonar alérgica resulta de uma reação alérgica ao Aspergillus e apresenta sintomas semelhantes aos da asma.

A aspergilose pode também afetar a pele, manifestando-se sob a forma de nódulos, placas eritematosas ou maculopápulas, e os seios nasais, com a sinusite aspergilótica. Pode ainda afetar o cérebro, causando meningite ou encefalite, especialmente em doentes imunocomprometidos ou após contaminação local.

Formas invasivas

A aspergilose invasiva é uma doença infecciosa grave causada pela disseminação generalizada de um fungo do género Aspergillus, principalmente o Aspergillus fumigatus. Afecta principalmente doentes imunocomprometidos e é a segunda causa mais comum de morte hospitalar devido a infeção fúngica. O envolvimento pulmonar é o mais comum. Ocorre principalmente em doentes imunocomprometidos, particularmente naqueles com neutropenia. São afectados cerca de 5-25% dos doentes com leucemia aguda, 5-10% dos receptores de transplante de medula óssea e 0,5-5% dos doentes submetidos a tratamento anti-rejeição após transplante de órgãos. O risco de aspergilose invasiva varia consoante os transplantes de órgãos, com uma maior prevalência nos transplantes coração-pulmão, seguidos dos transplantes de fígado, coração, pulmão e rim. Além disso, os doentes com VIH são também cada vez mais afectados por esta doença.

As manifestações clínicas da aspergilose invasiva dependem do órgão infetado e da doença subjacente. Distinguem-se quatro tipos principais: aspergilose pulmonar invasiva aguda ou crónica, traqueobronquite e bronquite obstrutiva, rinossinusite invasiva aguda e, finalmente, aspergilose invasiva difusa, que envolve vários órgãos, como o cérebro e a pele. Também podem surgir complicações nos rins, no coração, na medula óssea e nos olhos, embora com menor frequência. A febre nem sempre está presente, especialmente em doentes sob terapêutica com corticosteróides. A aspergilose invasiva é a segunda causa mais comum de morte hospitalar devido a infeção fúngica.

Formas não invasivas

As formas não invasivas de aspergilose caracterizam-se por uma proliferação localizada do fungo, sem disseminação difusa pelo corpo. As formas mais comuns são o aspergiloma e a sinusite aspergilosa, podendo esta última evoluir para uma forma invasiva.

O aspergiloma, ou aspergilose pulmonar crónica, resulta da colonização de uma cavidade pulmonar por um fungo do género Aspergillus. Ocorre frequentemente como uma complicação das cavidades tuberculosas, uma sequela comum da tuberculose pulmonar, levando à destruição local do pulmão. Todos os anos, cerca de 370.000 pessoas desenvolvem um aspergiloma, com formas diferentes consoante o tamanho e o grau de destruição pulmonar associado. A hemorragia, que leva à expetoração de sangue, é uma complicação importante do aspergiloma, por vezes com risco de vida.

Em termos de fisiopatologia, a formação de cavernas tuberculosas resulta da destruição do parênquima pulmonar após a infeção inicial por tuberculose. A patogénese envolve provavelmente uma fase de adesão inicial dos esporosde Aspergillus ao epitélio respiratório. Esta adesão é seguida pela secreção de enzimas proteolíticas que facilitam a colonização fúngica e provocam uma reação inflamatória local.

Clinicamente, o aspergiloma apresenta-se frequentemente com hemoptise e tosse produtiva. No entanto, também se pode apresentar com sintomas menos específicos. O prognóstico desta doença é preocupante, com uma taxa de mortalidade anual estimada entre 5 e 6%. Esta taxa pode aumentar para 26% em casos de hemoptise maciça.

A aspergilose manifesta-se geralmente como uma infeção crónica dos seios nasais, por vezes sob a forma pseudotumoral. O diagnóstico baseia-se na imagiologia médica e, por vezes, em testes bacteriológicos e micológicos. As formas clínicas variam de crónicas invasivas a não invasivas, com sintomas que incluem obstrução nasal, dor, rinorreia e pólipos nasais. Em casos graves, podem surgir complicações, incluindo abcessos oculares ou complicações endocranianas, por vezes ameaçando o prognóstico.

Zoom sobre Aspergillus

As espécies do género Aspergillus são fungos saprófitas, amplamente distribuídos no ambiente e regularmente inalados pela população humana. Colonizam as cavidades naturais expostas ao pó, principalmente as vias respiratórias, como os brônquios e os pulmões, e por vezes os canais auditivos externos, sem causar danos significativos.

No entanto, estes fungos podem tornar-se patogénicos e causar doenças específicas conhecidas como aspergilose, especialmente em indivíduos imunocomprometidos. As espécies responsáveis incluem Aspergillus fumigatus, Aspergillus flavus, Aspergillus nidulans, Aspergillus versicolor, Aspergillus niger e Aspergillus terreus. Destes, o Aspergillus fumigatus é particularmente preocupante, sendo um agente oportunista que pode causar doenças em pessoas com sistemas imunitários enfraquecidos.

Os Aspergillus, que pertencem ao reino Fungi, são organismos eucarióticos com uma estrutura sincicial e caracterizam-se pelo seu modo de nutrição heterotrófico. Reproduzem-se de forma sexuada ou assexuada. Tradicionalmente, são classificados no género Ascomycota. Embora predomine a reprodução assexuada, alguns membros deste género também são capazes de se reproduzir sexualmente.

Em termos de patogenicidade, vários factores influenciam as infecções por Aspergillus, incluindo a virulência das estirpes, a exposição ambiental e a suscetibilidade do hospedeiro. Os Aspergillus são capazes de sintetizar várias micotoxinas, como a gliotoxina e as aflatoxinas, que podem ser imunossupressoras, citotóxicas e até cancerígenas. Além disso, estes fungos produzem moléculas antigénicas, como o galactomanano, utilizadas no diagnóstico serológico da aspergilose.

A aspergilose é uma micose que ocorre em todo o mundo, sendo mais comum em regiões quentes e húmidas. Embora não seja contagiosa, são possíveis várias vias de contaminação, incluindo a respiratória, a digestiva, a cutânea, a transplacentária e a transcoquilial.

Como é que a doença é diagnosticada?

Os métodos de diagnóstico das infecções por Aspergillus envolvem geralmente a cultura de amostras em meios fúngicos específicos ea análise histopatológica de amostras de tecido. Também é comum a pesquisa doantigénio galactomanano no soro ou no líquido de lavagem broncoalveolar.

As culturas de expetoração positivas para Aspergillus podem resultar de contaminação ambiental ou de colonização não invasiva em doentes com doença pulmonar crónica. No entanto, a sua importância é limitada, exceto em doentes de alto risco. Por outro lado, as culturas de expetoração são frequentemente negativas em doentes comaspergiloma ouaspergilose pulmonar invasiva.

É frequente a realização de radiografias do tórax . No entanto, a tomografia computorizada ( TC) do tórax é mais sensível e é recomendada para doentes de alto risco, como os que têm neutropenia. Pode ser efectuada uma TAC dos seios perinasais se houver suspeita de uma infeção dos seios perinasais.

O diagnóstico definitivo baseia-se frequentemente na cultura e nahistopatologia de amostras de tecido, normalmente obtidas por broncoscopia ou biopsia percutânea. No entanto, estes testes podem ser demorados e nem sempre conclusivos. Por conseguinte, as decisões de tratamento baseiam-se frequentemente numa forte presunção clínica. As hemoculturas são geralmente negativas, mesmo em casos deendocardite por Aspergillus, embora os ecocardiogramas possam mostrar sinais de vegetação intracardíaca.

Os testes deantigénio galactomanano são específicos, mas por vezes não são muito sensíveis, particularmente em casos iniciais de aspergilose pulmonar invasiva. A PCR pode ser mais sensível do que a cultura isolada para identificar a estirpe de Aspergillus. Além disso, o galactomanano e o 1,3-β-D-glucano podem estar elevados no sangue e no líquido cefalorraquidiano em doentes com envolvimento cerebral. Em caso de dúvida de diagnóstico, a negatividade destes testes pode ajudar a excluir um aspergiloma.

Qual é o tratamento?

O tratamento da aspergilose baseia-se nas recomendações emitidas pela Infectious Diseases Society of America em 2008. Inclui várias opções, incluindo o voriconazol administrado inicialmente por via intravenosa e depois por via oral logo que possível, bem como derivados lipídicos da anfotericina B se o voriconazol falhar ou for contraindicado. A caspofungina e o posaconazol podem ser considerados como tratamentos de segunda linha.

A investigação sobre a aspergilose tem como objetivo melhorar a nossa compreensão dos mecanismos da infeção e desenvolver tratamentos mais eficazes. Os avanços na microscopia e na biotecnologia estão a abrir caminho a novas abordagens terapêuticas. Estão a ser utilizados métodos genómicos, transcriptómicos, proteómicos e metabolómicos para compreender melhor estes fungos patogénicos. Alguns institutos de investigação, como o Instituto Hans-Knöll em Jena, Alemanha, estão a concentrar-se nesta questão, explorando medicamentos mais eficazes e técnicas de reforço da imunidade.

São utilizados vários medicamentos para tratar a aspergilose, incluindo voriconazol, posaconazol,isavuconazónio, anfotericina B (incluindo formulações lipídicas) e equinocandinas, quando necessário. As infecções invasivas são geralmente tratadas de forma agressiva, com especial atenção para a interrupção da imunossupressão. Os aspergilomas, por outro lado, podem exigir cirurgia em vez de tratamento antifúngico sistémico, especialmente se houver risco de hemoptise.

Para a profilaxia, o posaconazol ou o itraconazol podem ser considerados em doentes de alto risco, como os que sofrem de doença do enxerto contra o hospedeiro ou de neutropenia associada a leucemia mieloide aguda.

Resistência antifúngica

A resistência an tifúngica em Aspergillus é um desafio crescente no tratamento de infecções fúngicas. Recomenda-se que as estirpes sejam testadas quanto à suscetibilidade antifúngica, uma vez identificadas em cultura. Diferentes isolados do mesmo doente podem ter diferentes susceptibilidades. Desde o final da década de 1990, tem vindo a surgir resistência aos agentes antifúngicos, com uma prevalência crescente, particularmente em certas regiões da Europa Ocidental e da Escandinávia.

A resistência está principalmente associada aos triazóis, uma classe de agentes antifúngicos amplamente prescritos como tratamento de primeira linha. É frequentemente devida a mutações na proteína visada pelos triazóis, a lanosterol 14α-demetilase, codificada pelo gene cyp51A. Estas mutações tornam as estirpes resistentes a vários triazóis em simultâneo. Desde 2010, foram também identificados outros mecanismos de resistência.

Este fenómeno é preocupante porque limita as opções terapêuticas disponíveis. Além disso, os triazóis são frequentemente as únicas moléculas que podem ser administradas por via oral. A resistência pode desenvolver-se mesmo em doentes que nunca receberam antifúngicos. Este facto sugere que as estirpes resistentes se propagam no ambiente. Dado o pequeno número de agentes antifúngicos disponíveis e o risco de propagação da resistência a nível mundial, a vigilância e a investigação de novas estratégias terapêuticas são essenciais para enfrentar este desafio crescente no tratamento das infecções por aspergilose.

Prevenir a contaminação

As medidas gerais de prevenção visam reduzir a exposição ao Aspergillus no ambiente de trabalho, particularmente nas indústrias agrícola e agroalimentar. É essencial seguir boas práticas de colheita e armazenamento de alimentos para animais, palha e material de cama. Deve-se ter o cuidado de eliminar todas as fontes potenciais de contaminação. É essencial minimizar a exposição ao pó. Quando se utilizam métodos mecanizados, é essencial um bom arejamento e ventilação das instalações, bem como uma limpeza regular.

É fundamental sensibilizar os trabalhadores para os riscos associados ao Aspergillus e para a importância das medidas preventivas. Os trabalhadores devem dispor dos meios necessários para manter uma boa higiene pessoal. Estes meios incluem o acesso a água potável, sabão, toalhas de papel e um estojo de primeiros socorros. Os cacifos separados evitam a contaminação dos objectos pessoais. O vestuário de trabalho e o equipamento de proteção individual adequados e em bom estado de conservação são também necessários para limitar a exposição.

Em termos de práticas pessoais, recomenda-se a manutenção de uma distância das operações geradoras de poeiras, sempre que possível, e a utilização de uma máscara de proteção FFP2 ao manusear materiais com bolor. As regras de higiene pessoal, como a lavagem regular das mãos durante o dia de trabalho e a proibição de beber, comer ou fumar no local de trabalho, devem ser respeitadas. É igualmente aconselhável limpar regularmente o vestuário de trabalho e mudar de roupa no final do dia.

Para os trabalhadores imunocomprometidos, é importante seguir os conselhos médicos para continuar a trabalhar. Qualquer atividade que envolva a dispersão de poeiras de plantas deve ser evitada. Se continuar a trabalhar, poderá ser necessário utilizar uma máscara respiratória com ventilação assistida.

Qual é o estado da doença?

Relativamente ao estatuto da doença, é importante especificar que, no que diz respeito à saúde animal. A aspergilose não é considerada uma doença animal contagiosa. Isto significa que não é geralmente transmissível entre animais, quer por contacto direto quer por outros meios de transmissão.

Em termos de saúde pública, a aspergilose não é de notificação obrigatória. Por conseguinte, os casos de aspergilose não são sistematicamente notificados às autoridades sanitárias. Outras doenças infecciosas requerem notificação para assegurar a vigilância epidemiológica e proteger a saúde pública. Além disso, é de salientar que a aspergilose ainda não é reconhecida como uma doença profissional.

Por outras palavras, os trabalhadores não podem beneficiar do reconhecimento da aspergilose como doença profissional para obterem indemnizações ou prestações específicas ligadas à sua atividade profissional.

Finalmente, a classificação do Aspergillus fumigatus no grupo de perigo 2 indica que apresenta um risco para a saúde. Este risco não atinge o nível de perigo representado pelos agentes patogénicos do grupo de perigo 3. Esta classificação é de importância vital no domínio das normas de saúde e segurança no trabalho. Devem ser implementadas medidas específicas para evitar a exposição dos trabalhadores a este tipo de agentes patogénicos.