Criptococose: Investigação de uma infeção fúngica subestimada

A criptococose é uma infeção fúngica potencialmente grave causada pelo fungo Cryptococcus. Embora seja relativamente rara em indivíduos saudáveis, pode tornar-se um problema grave em indivíduos imunocomprometidos, como os doentes com VIH/SIDA ou os que estão a fazer terapêutica imunossupressora. A compreensão dos aspectos básicos desta doença, incluindo as suas causas, sintomas e opções de tratamento, é crucial para uma gestão eficaz dos casos e para a prevenção de complicações graves.

O que é o agente infecioso?

A criptococose é uma infeção causada por duas variedades de leveduras encapsuladas, Cryptococcus neoformans e Cryptococcus gattii. Estes microrganismos, também conhecidos como “fungos “, podem causar uma infeção ligeira em indivíduos saudáveis, mas podem ser graves em indivíduos imunocomprometidos. Neste último grupo, pode levar a meningoencefalite, uma complicação que pode ser fatal se não for tratada.

A criptococose é responsável por cerca de 15% das mortes associadas ao VIH, principalmente em África. O agente patogénico predominante é o Cryptococcus neoformans, presente no solo contaminado com excrementos de aves, sobretudo de pombos, e matéria orgânica. É geralmente transmitido por via aérea.

O outro agente infecioso, Cryptococcus gattii, encontra-se em plantas como oeucalipto, principalmente nas regiões tropicais. Embora possa infetar indivíduos saudáveis, parece afetar também pessoas mais imunocomprometidas, bem como pessoas com doenças pulmonares, com mais de 50 anos e/ou fumadores.

Cryptococcus neoformans

O Cryptococcus neoformans, um fungo encapsulado do tipo levedura, pode sobreviver em plantas ou animais (pode ser encontrado em excrementos de pombos). Esta espécie, também conhecida pelo seu nome teleomorfo, Filobasidiella neoformans, pertence à grande classe de organismos conhecida como Basidiomycota.

C. neoformans cresce normalmente como uma levedura unicelular por brotamento. Sob certas condições, na natureza ou no laboratório, C. neoformans pode crescer como um fungo filamentoso. Se crescer como uma levedura, C. neoformans tem uma cápsula grande composta principalmente de polissacarídeos.

Este fungo patogénico causa meningite em indivíduos imunocomprometidos (por exemplo, SIDA). A espécie C. neoformans compreende três variantes: C. neoformans v. gattii, v. grubii e v. neoformans. A primeira é encontrada principalmente nos trópicos. Também foi observada no sul da ilha de Vancouver, na costa oeste do Canadá. Foi estabelecido que é suficientemente distinta das outras subespécies para ser considerada uma espécie distinta. C. ne oformans v. grubii e v. neoformans são encontradas em todo o mundo e frequentemente em solos contaminados por excrementos de aves. A sequência do genoma de C. neoformans v. neoformans foi publicada em 2005.

Em 2007, os investigadores descobriram um bolor negro contendo Cladosporium sphaerospermum, Wangiella dermatitidis e Cryptococcus neoformans no interior da central nuclear de Chernobyl. Esta descoberta foi feita num ambiente em que os níveis de radiação eram várias centenas de vezes superiores ao normal. No entanto, os mecanismos bioquímicos através dos quais estes organismos podem utilizar os raios gama para produzir a sua energia metabólica utilizando a melanina, um pigmento biológico preto, permanecem desconhecidos.

Cryptococcus gatti

Cryptococcus gattii, anteriormente conhecido como Cryptococcus neoformans var. gattii, é uma levedura encapsulada encontrada principalmente em climas tropicais e subtropicais. O seu teleomorfo é Filobasidiella bacillispora, um fungo filamentoso classificado nos Tremellomycetes. O C. gattii é um dos dois agentes responsáveis pela criptococose (juntamente com o C. neoformans). Os sintomas da infeção por C. gattii incluem criptococose pulmonar, meningite basal e criptococose cerebral, por vezes acompanhada deinfecções da pele, dos tecidos, dos gânglios linfáticos, dos ossos e das articulações. Nos últimos anos, apareceu na Colúmbia Britânica, no Canadá, e no Noroeste do Pacífico, potencialmente transportado por tsunamis como o que ocorreu no Alasca em 1964.

O Cryptococcus gattii foi recentemente subdividido em cinco espécies: C. gattii, C. bacillisporus, C. deuterogattii, C. tetragattii e C. decagattii.

Esta levedura ocupa um habitat específico nos buracos das árvores em decomposição nas regiões tropicais, subtropicais e temperadas, contaminando os solos adjacentes e os produtos de madeira. Estudos identificaram a presença de C. gattii em detritos de solo associados a certas espécies de árvores no sul da Califórnia.

Embora originalmente associadas a regiões tropicais e subtropicais, as infecções por C. gattii foram registadas numa variedade de áreas, incluindo África subsariana, Papua Nova Guiné, Norte da Austrália, Brasil, Índia e Noroeste do Pacífico. Esta levedura tem a reputação de causar mais criptococose mesmo em indivíduos imunocompetentes, com uma propensão para ficar confinada aos pulmões em vez de se espalhar para o sistema nervoso central.

Como é que a criptococose se manifesta nos animais?

O Cryptococcus neoformans é um agente patogénico fúngico que infecta principalmente mamíferos, com uma incidência particularmente elevada em gatos e ruminantes.

A infeção está a espalhar-se por todo o mundo. As manifestações clínicas variam consoante a espécie infetada:

• nos gatos, o trato respiratório superior é principalmente afetado,
• nos cães, os danos neurológicos são mais comuns,
• e, nos ruminantes, foram registados casos de mastite.

Embora muitas vezes assintomática nas aves, especialmente nos pombos, a criptococose é bem conhecida dos veterinários numa variedade de outros animais, incluindo bovinos, ovinos, caprinos, cavalos, animais selvagens e outras aves. No entanto, é noscães, e especialmente nosgatos, que esta infeção é mais frequentemente diagnosticada, tornando-a a doença fúngica profunda mais comum nos gatos.

Nos animais infectados, o Cryptococcus causa geralmente sinusite crónica, úlceras cutâneas e, por vezes, inflamação local dos tecidos, levando ao aparecimento de um inchaço na ponte do nariz nos gatos. É de notar que, nos gatos, esta infeção pode estar associada a uma infeção do tipo FeLV.

As fontes comuns de infeção incluem o solo, o estrume das aves e os excrementos dos pombos. Além disso, o aquecimento global, ao alterar as condições ambientais e ao favorecer a adaptação dos fungos patogénicos a temperaturas mais elevadas, pode potencialmente aumentar os riscos epidemiológicos da criptococose para os seres humanos.

Como é que esta doença é transmitida?

As leveduras Cryptococcus neoformans estão amplamente distribuídas no ambiente, principalmente em solos ricos em matéria orgânica, como os excrementos de aves, nomeadamente de pombos, onde se multiplicam abundantemente. São altamente resistentes e podem persistir durante vários anos em excrementos secos. A transmissão aos animais faz-se principalmente por via aérea.

Nos seres humanos, a criptococose é transmitida principalmente por inalação de leveduras do ambiente exterior. Não foi observada qualquer contaminação por animais que sofram de criptococose. Em França, são notificados cerca de cem casos por ano, principalmente em indivíduos imunocomprometidos.

Os indivíduos imunocomprometidos estão particularmente em risco quando realizam actividades que envolvem a suspensão de poeiras contaminadas por leveduras, como o trabalho ou a limpeza em áreas contaminadas por excrementos de aves, incluindo edifícios, casas de pombos, sótãos e celeiros.

Após a inalação, o Cryptococcus pode espalhar-se por todo o corpo, particularmente para o cérebro e meninges, levando à meningoencefalite criptocócica, uma condição potencialmente fatal se não for tratada. Também podem ocorrer lesões pulmonares, que muitas vezes se curam espontaneamente em pessoas saudáveis, mas que levam a complicações em indivíduos imunocomprometidos.

Para além dos pulmões e do sistema nervoso, o Cryptococcus pode infetar outros tecidos, como a pele, os ossos, as articulações, o fígado, o baço, a próstata, etc., causando lesões localizadas que podem ser assintomáticas ou causar sintomas ligeiros a moderados.

Quais são os sintomas nos seres humanos?

Os sintomas e a evolução da criptococose variam de pessoa para pessoa. Em indivíduos imunocomprometidos, o principal sintoma é o envolvimento do sistema nervoso central. A forma clínica mais comum é a meningoencefalite disseminada, que ocorre em mais de 60% dos casos, e em mais de 80% dos casos em doentes infectados pelo VIH. Os sintomas incluem cefaleias, febre moderada, tonturas, irritabilidade, perturbações da ideação, convulsões, obnubilação e até coma, paralisia dos nervos cranianos e défice motor. Em caso de tratamento, a mortalidade precoce continua a ser elevada, sendo de cerca de 27% nos doentes não infectados pelo VIH e de 14% nos doentes infectados pelo VIH.

A infeção pode também localizar-se nos pulmões, manifestando-se por uma pneumonite caracterizada por tosse e febre moderada, ou em qualquer outro órgão. Podem também aparecer lesões cutâneas, resultantes da disseminação da levedura no sangue, sob a forma de pápulas indolores susceptíveis de ulcerar. Alguns doentes podem ser assintomáticos.

Sistema nervoso central

A localização da criptococose no sistema nervoso central assume mais frequentemente a forma de meningite tuberculosa, caracterizada por um início progressivo, dores de cabeça frontais, rigidez do pescoço e vómitos. Se não for tratada, esta forma de meningite conduz sempre à morte no prazo de um ano. A meningoencefalite criptocócica começa geralmente de forma gradual e insidiosa, com dores de cabeça e febre moderada. Seguem-se outros sintomas, como tonturas, perturbações do humor e da memória, défices motores e sensoriais e rigidez do pescoço.

O Cryptococcus neoformans tem a capacidade de invadir as meninges e o parênquima cerebral, indicando geralmente uma infeção disseminada quando se observa envolvimento meníngeo. Em doentes imunocomprometidos, é encontrada uma localização extra-meningeal em mais de 50% dos casos. Na SIDA, a meningite criptocócica pode apresentar-se com sintomas mínimos ou inexistentes, embora a cefaleia seja comum, progredindo por vezes lentamente para um estado mental alterado.

Os sintomas da meningoencefalite disseminada são variados e devem-se principalmente ao edema cerebral. Incluem dor de cabeça, febre moderada, tonturas,irritabilidade, visão turva,agitação, paralisia ocular ou facial, cegueira, delírio, convulsões, perturbações motoras e coma. O prognóstico da doença está frequentemente relacionado com a rapidez com que os sintomas se desenvolvem e com a extensão da hipertensão craniana. O tratamento imediato é essencial nesta fase, mas só é eficaz em 75-85% dos casos.

Pulmões

A manifestação clínica mais comum da infeção criptocócica dos pulmões é a bronquite subaguda, caracterizada por febre moderada e uma tosse rara que produz pouca expetoração mucosa. Os sinais não específicos de infeção pulmonar também incluem tosse e febre moderada. Em indivíduos infectados pelo VIH, a infeção pode apresentar-se como pneumonia grave efalta de ar.

A pneumonia por Cryptococcus é geralmente assintomática durante a infeção pulmonar primária e recupera espontaneamente. Os sintomas não específicos podem incluir tosse com ou sem expetoração, dor torácica, febre e dispneia. Alguns casos podem evoluir para dificuldade respiratória aguda. Muitos doentes infectados com Cryptococcus permanecem assintomáticos apesar da presença de infeção pulmonar. Os que apresentam sintomas de pneumonia têm geralmente tosse e outros sintomas respiratórios não específicos. No entanto, em doentes com SIDA, as infecções criptocócicas podem manifestar-se como pneumonia progressiva grave, com dispneia aguda e achados radiográficos semelhantes aos da infeção por Pneumocystis.

Pele e outros locais

O envolvimento cutâneo da criptococose ocorre em aproximadamente 5-10% dos doentes e é frequentemente um sinal de disseminação hematogénica da infeção. Inicialmente, forma-se uma pápula, que evolui para uma pústula antes de finalmente ulcerar. Estas lesões localizam-se principalmente na face e nas extremidades. As inoculações cutâneas conduzem geralmente à formação de cancros limitados. A disseminação dermatológica é comum, manifestando-se como lesões pustulosas, papulares, nodulares ou ulceradas, por vezes semelhantes à acne, ao molusco contagioso ou ao carcinoma basocelular.

As formas cutâneas da criptococose disseminada apresentam aspectos variados, ora evocando acne, ora lesões gomosas, ulceradas, mais ou menos granulomatosas e frequentemente extensas. Esta manifestação cutânea é relativamente frequente e apresenta-se sob a forma de pápulas indolores que tendem a ulcerar.

O envolvimento ósseo na criptococose afecta geralmente as epífises, os ossos do crânio e as vértebras, apresentando um aspeto pseudotuberculoso. As lesões são frequentemente múltiplas, pequenas, líticas e lentamente progressivas.

Nas formas disseminadas da doença, todos os órgãos podem ser afectados. As culturas de sangue são frequentemente positivas. Os órgãos potencialmente afectados incluem o olho (coriorretinite, endoftalmite, conjuntivite), o coração (miocardite, endocardite, pericardite), os rins, a próstata, o fígado, o pâncreas e as supra-renais.

Como é que a criptococose é diagnosticada?

O diagnóstico da criptococose baseia-se em vários testes:

• Um exame clínico para avaliar os sintomas apresentados pelo doente.
• A análise de fluidos e tecidos é essencial. Amostras como o líquido cefalorraquidiano, a expetoração, a urina, os tecidos e o sangue são objeto de culturas para detetar a presença de Cryptococcus neoformans.
• Pode ser efectuada uma radiografia do tórax para identificar quaisquer anomalias pulmonares.

Atualmente, estão disponíveis testes rápidos para facilitar o diagnóstico no leito. O Cryptococcus neoformans pode ser detectado em lesões superficiais, no líquido cefalorraquidiano, na expetoração ou mesmo na lavagem broncoalveolar. O fungo é identificado por exame direto, utilizando coloração com tinta da China, que destaca a sua forma redonda a oval e a sua reprodução por brotamento. Pode também ser cultivado num meio específico, como o ágar niger.

Outros métodos de diagnóstico incluem a cultura do líquido cefalorraquidiano, da expetoração, da urina e do sangue, bem como a coloração de amostras de tecido fixadas. Também é comum aanálise do líquido cefalorraquidiano e do soro para deteção do antigénio criptocócico.

Os sintomas de infeção sugerem geralmente um diagnóstico clínico de criptococose em doentes imunocompetentes. Em contrapartida, observa-se uma infeção mais grave em doentes imunocomprometidos. A identificação do microrganismo em cultura ou a deteção de antigénios específicos confirma o diagnóstico.

Como é que esta infeção fúngica é tratada?

O tratamento da criptococose começa com uma fase de ataque que consiste na administração combinada deanfotericina B (Fungizone) e flucitosina (Ancotil) durante pelo menos duas semanas. Um derivado do triazol, como o fluconazol (Triflucan), pode então ser utilizado como tratamento de substituição. Para as formas graves, como a meningoencefalite e a pneumonia, recomenda-se uma combinação de anfotericina B lipossómica e 5-fluorocitosina, seguida de fluconazol em dose elevada. Em casos de hipertensão intracraniana, podem ser efectuadas punções lombares.

Amelhoria clínica é frequentemente lenta, necessitando de uma a duas semanas, enquanto a remissão geralmente só ocorre após pelo menos seis semanas de tratamento inicial. As sequelas podem persistir após a recuperação. Nos doentes com VIH, o tratamento profilático das recaídas é sistemático até se conseguir uma reconstituição imunitária completa com a terapêutica antirretroviral.

O tratamento varia consoante a manifestação da doença. No caso da meningite criptocócica, é preferível aanfotericina B com ou sem flucitosina, seguida de fluconazol. Para as formas não meníngeas, o fluconazol é geralmente eficaz.

Em doentes assintomáticos sem VIH e com infeção criptocócica incidente, o tratamento antifúngico pode não ser necessário. No entanto, na presença de sintomas extra-pulmonares, recomenda-se o tratamento com fluconazol.

No caso de doença mais grave, como a meningite, o regime padrão inclui indução comanfotericina B lipossómica e flucitosina, seguida de consolidação com fluconazol. Para os doentes com SIDA, o tratamento é semelhante, com especial atenção para a monitorização da pressão intracraniana.

Finalmente, para os doentes com sintomas ligeiros a moderados de envolvimento pulmonar localizado, o tratamento apenas com fluconazol pode ser suficiente.

Como se pode evitar a contaminação?

As medidas preventivas gerais contra a criptococose incluem práticasgerais de higiene, como a redução da exposição ao pó através de uma boa ventilação e a humidificação do chão antes da limpeza. A limpeza e a desinfeção das instalações e do equipamento são essenciais, utilizando desinfectantes autorizados de acordo com as orientações governamentais.

É crucial fornecer formação e informação adequadas aos trabalhadores sobre os riscos associados à criptococose, bem como sobre as medidas preventivas colectivas e individuais a adotar. Devem ser disponibilizados meios adequados, tais como água potável, sabão, toalhas de papel e um estojo de primeiros socorros, em consulta com o médico do trabalho.

Recomenda-se a existência de cacifos separados para a roupa de rua e para a roupa de trabalho, a fim de evitar a contaminação cruzada. O vestuário de trabalho e o equipamento de proteção individual devem ser adequados, estar em bom estado, limpos e bem conservados. É igualmente aconselhável evitar, na medida do possível, as actividades geradoras de poeiras e limpar os excrementos dos animais com cuidado, evitando jactos de água de alta pressão e usando luvas e botas.

O cumprimento das regras de higiene é essencial, nomeadamente a lavagem regular das mãos com sabão e água potável, a proibição de comer, beber ou fumar no local de trabalho e a limpeza regular do vestuário de trabalho, das luvas e das botas. Se estiverimunocomprometido, é importante seguir as recomendações do seu médico de família quanto à continuação da sua atividade profissional e evitar qualquer atividade que o exponha à dispersão de poeiras, avaliando eventualmente a necessidade de usar proteção respiratória em consulta com o seu médico do trabalho.

Epidemiologia

A criptococose é uma infeção frequente em indivíduos imunocomprometidos, particularmente nos doentes com SIDA, e é responsável por mais de 600.000 mortes por ano na sua forma meníngea (dados de 2009).

Em termos de saúde animal, a criptococose não é considerada uma doença contagiosa e, em termos de saúde pública, não requer notificação obrigatória. Atualmente, a doença não está incluída nas tabelas de doenças profissionais. As estirpes de Cryptococcus neoformans var. neoformans e gattii estão classificadas no grupo de perigo 2 ao abrigo do Código do Trabalho francês.

Embora 80% dos indivíduos tenham anticorpos anti-C. neoformans sem desenvolver criptococose, a doença continua a ser rara. Antes da introdução dos tratamentos anti-retrovirais em 1996, a criptococose afectava entre 1 e 10% dos doentes infectados pelo VIH. Desde então, a criptococose é sobretudo observada em doentes que falharam a terapêutica virológica ou que desconhecem a sua seropositividade, com cerca de 100 casos por ano em França. No entanto, em regiões onde o tratamento antirretroviral não está amplamente disponível, a criptococose continua a ser uma das principais causas de morte entre os doentes com SIDA, particularmente em África e no Sudeste Asiático.

Nos doentes não infectados pelo VIH, o número de casos permanece estável, com uma incidência anual estimada em 0,8 casos por 100 000 nos Estados Unidos. O principal fator que favorece a criptococose é a falta deimunidade celular. Outros factores de risco incluem a terapia prolongada com corticosteróides, a hemopatia linfoide, o transplante de órgãos e a sarcoidose.

A criptococose é responsável por cerca de 15% das mortes relacionadas com o VIH, a maioria das quais ocorre na África subsariana. É considerada uma infeção oportunista em doentes comimunodeficiência. Em França, cerca de 40% dos casos de criptococose estão associados ao VIH.