Criptococcosi: studio di un’infezione fungina sottovalutata

La criptococcosi è un’infezione fungina potenzialmente grave causata dal fungo Cryptococcus. Sebbene sia relativamente rara nei soggetti sani, può diventare un problema serio nei soggetti immunocompromessi, come i pazienti affetti da HIV/AIDS o in terapia immunosoppressiva. La comprensione degli aspetti fondamentali di questa malattia, comprese le cause, i sintomi e le opzioni di trattamento, è fondamentale per una gestione efficace dei casi e per prevenire gravi complicazioni.

Qual è l’agente infettivo?

La criptococcosi è un’infezione causata da due varietà di lieviti incapsulati, Cryptococcus neoformans e Cryptococcus gattii. Questi microrganismi, noti anche come “funghi “, possono causare un’infezione lieve in individui sani, ma possono essere gravi in individui immunocompromessi. In quest’ultimo gruppo, possono portare alla meningoencefalite, una complicazione che può essere pericolosa per la vita se non trattata.

La criptococcosi è responsabile di circa il 15% dei decessi associati all’HIV, soprattutto in Africa. L’agente patogeno predominante è il Cryptococcus neoformans, presente nel terreno contaminato da escrementi di uccelli, in particolare di piccioni, e da materia organica. Si trasmette generalmente per via aerea.

L’altro agente infettivo, il Cryptococcus gattii, si trova su piante come l’eucalipto, soprattutto nelle regioni tropicali. Sebbene possa infettare individui sani, sembra colpire anche persone più immunocompromesse, così come persone con disturbi polmonari, di età superiore ai 50 anni e/o fumatori.

Cryptococcus neoformans

Il Cryptococcus neoformans, un fungo incapsulato simile a un lievito, può sopravvivere su piante o animali (si trova negli escrementi dei piccioni). Questa specie, nota anche con il nome di teleomorfo, Filobasidiella neoformans, appartiene alla grande classe di organismi noti come Basidiomycota.

C. neoformans cresce solitamente come lievito unicellulare per gemmazione. In determinate condizioni, in natura o in laboratorio, C. neoformans può crescere come fungo filamentoso. Se cresce come lievito, C. neoformans ha una grande capsula composta principalmente da polisaccaridi.

Questo fungo patogeno causa meningite in soggetti immunocompromessi (ad esempio, AIDS). La specie C. neoformans comprende tre varianti: C. neoformans v. gattii, v. grubii e v. neoformans. La prima si trova principalmente ai tropici. È stata osservata anche nel sud dell’isola di Vancouver, sulla costa occidentale del Canada. È stato stabilito che è sufficientemente distinta dalle altre sottospecie da essere considerata una specie distinta. C. neoformans v. grubii e v. neoformans si trovano in tutto il mondo e spesso in terreni contaminati da escrementi di uccelli. La sequenza del genoma di C. neoformans v. neoformans è stata pubblicata nel 2005.

Nel 2007, i ricercatori hanno scoperto una muffa nera contenente Cladosporium sphaerospermum, Wangiella dermatitidis e Cryptococcus neoformans all’interno della centrale nucleare di Chernobyl. La scoperta è stata fatta in un ambiente in cui i livelli di radiazioni erano diverse centinaia di volte superiori alla norma. Tuttavia, i meccanismi biochimici con cui questi organismi possono utilizzare i raggi gamma per produrre la loro energia metabolica utilizzando la melanina, un pigmento biologico nero, rimangono sconosciuti.

Cryptococcus gatti

Il Cryptococcus gattii, precedentemente noto come Cryptococcus neoformans var. gattii, è un lievito incapsulato diffuso soprattutto nei climi tropicali e subtropicali. Il suo teleomorfo è Filobasidiella bacillispora, un fungo filamentoso classificato nei Tremellomiceti. C. gattii è uno dei due agenti responsabili della criptococcosi (insieme a C. neoformans). I sintomi dell’infezione da C. gattii comprendono criptococcosi polmonare, meningite basale e criptococcosi cerebrale, talvolta accompagnata dainfezioni cutanee, tissutali, linfonodali, ossee e articolari. Negli ultimi anni è comparsa nella Columbia Britannica, in Canada, e nel Pacifico nord-occidentale, potenzialmente trasportata da tsunami come quello che ha colpito l’Alaska nel 1964.

IlCryptococcus gattii è stato recentemente suddiviso in cinque specie: C. gattii, C. bacillisporus, C. deuterogattii, C. tetragattii e C. decagattii.

Questo lievito occupa un habitat specifico nelle cavità degli alberi in decomposizione nelle regioni tropicali, subtropicali e temperate, contaminando i terreni adiacenti e i prodotti del legno. Alcuni studi hanno identificato la presenza di C. gattii nei detriti del suolo associati ad alcune specie di alberi nella California meridionale.

Sebbene originariamente associato alle regioni tropicali e subtropicali, le infezioni da C. gattii sono state segnalate in diverse aree, tra cui l’Africa subsahariana, la Papua Nuova Guinea, l’Australia settentrionale, il Brasile, l’India e il Pacifico nordoccidentale. Questo lievito ha la reputazione di causare più criptococcosi anche in individui immunocompetenti, con una propensione a rimanere confinata ai polmoni piuttosto che diffondersi al sistema nervoso centrale.

Come si manifesta la criptococcosi negli animali?

Il Cryptococcus neoformans è un patogeno fungino che infetta principalmente i mammiferi, con un’incidenza particolarmente elevata nei gatti e nei ruminanti.

L’infezione si sta diffondendo in tutto il mondo. Le manifestazioni cliniche variano a seconda della specie infettata:

• nei gatti sono colpite soprattutto le vie respiratorie superiori,
• nei cani sono più frequenti i danni neurologici,
• e nei ruminanti sono stati segnalati casi di mastite.

Anche se spesso asintomatica negli uccelli, in particolare nei piccioni, la criptococcosi è ben nota ai veterinari in una varietà di altri animali, tra cui bovini, ovini, caprini, cavalli, animali selvatici e altri uccelli. Tuttavia, è nei cani e soprattutto nei gatti che questa infezione viene diagnosticata più spesso, rendendola la malattia fungina profonda più comune nei gatti.

Negli animali infetti, il Cryptococcus causa generalmente sinusite cronica, ulcere cutanee e talvolta infiammazioni locali dei tessuti che portano alla comparsa di una protuberanza sul ponte del naso nei gatti. Va notato che nei gatti questa infezione può essere associata a un’infezione di tipo FeLV.

Le fonti comuni di infezione sono il suolo, il letame di pollame e gli escrementi di piccione. Inoltre, il riscaldamento globale, alterando le condizioni ambientali e favorendo l’adattamento dei funghi patogeni a temperature più elevate, potrebbe potenzialmente aumentare i rischi epidemiologici della criptococcosi per l’uomo.

Come si trasmette questa malattia?

I lieviti del Cryptococcus neoformans sono ampiamente distribuiti nell’ambiente, soprattutto nei terreni ricchi di materia organica come gli escrementi degli uccelli, in particolare quelli dei piccioni, dove si moltiplicano abbondantemente. Sono molto resistenti e possono persistere per diversi anni negli escrementi essiccati. La trasmissione agli animali avviene principalmente per via aerea.

Nell’uomo, la criptococcosi si trasmette principalmente per inalazione di lieviti dall’ambiente esterno. Non è stata osservata alcuna contaminazione da parte di animali affetti da criptococcosi. In Francia vengono segnalati circa un centinaio di casi all’anno, soprattutto in soggetti immunocompromessi.

I soggetti immunocompromessi sono particolarmente a rischio quando svolgono attività che comportano la sospensione di polvere contaminata da lieviti, come lavori o pulizie in aree contaminate da escrementi di uccelli, tra cui edifici, piccionaie, soffitte e fienili.

Dopo l’inalazione, il criptococco può diffondersi in tutto il corpo, in particolare al cervello e alle meningi, portando alla meningoencefalite criptococcica, una condizione potenzialmente fatale se non trattata. Possono verificarsi anche lesioni polmonari, che spesso guariscono spontaneamente nelle persone sane, ma che portano a complicazioni nei soggetti immunocompromessi.

Oltre ai polmoni e al sistema nervoso, il criptococco può infettare altri tessuti come la pelle, le ossa, le articolazioni, il fegato, la milza, la prostata e così via, provocando lesioni localizzate che possono essere asintomatiche o causare sintomi lievi o moderati.

Quali sono i sintomi nell’uomo?

I sintomi e il decorso della criptococcosi variano da persona a persona. Nei soggetti immunocompromessi, il sintomo principale è il coinvolgimento del sistema nervoso centrale. La forma clinica più comune è la meningoencefalite disseminata, che si verifica in oltre il 60% dei casi e in oltre l’80% dei casi nei pazienti con infezione da HIV. I sintomi comprendono cefalea, febbre moderata, vertigini, irritabilità, disturbi dell’ideazione, convulsioni, obnubilamento, persino coma, paralisi dei nervi cranici e deficit motorio. In caso di trattamento, la mortalità precoce rimane elevata, pari a circa il 27% nei pazienti non affetti da HIV e al 14% nei pazienti affetti da HIV.

L’infezione può anche localizzarsi nei polmoni, manifestandosi con una polmonite caratterizzata da tosse e febbre moderata, o in qualsiasi altro organo. Possono comparire anche lesioni cutanee, dovute alla disseminazione del lievito nel sangue, sotto forma di papule indolori che possono ulcerarsi. Alcuni pazienti possono essere asintomatici.

Sistema nervoso centrale

La localizzazione della criptococcosi nel sistema nervoso centrale assume il più delle volte la forma di meningite tubercolare, caratterizzata da un esordio progressivo, cefalea frontale, torcicollo e vomito. Se non trattata, questa forma di meningite porta sempre alla morte entro un anno. La meningoencefalite criptococcica inizia solitamente in modo graduale e insidioso, con mal di testa e febbre moderata. Seguono altri sintomi come vertigini, disturbi dell’umore e della memoria, deficit motori e sensoriali e rigidità del collo.

Il Cryptococcus neoformans ha la capacità di invadere le meningi e il parenchima cerebrale, il che generalmente indica un’infezione disseminata quando si osserva un coinvolgimento meningeo. Nei pazienti immunocompromessi, in oltre il 50% dei casi si riscontra una localizzazione extra-meningea. Nell’AIDS, la meningite criptococcica può presentarsi con sintomi minimi o assenti, anche se è comune la cefalea, che talvolta progredisce lentamente fino ad alterare lo stato mentale.

I sintomi della meningoencefalite disseminata sono vari e dovuti principalmente all’edema cerebrale. Comprendono cefalea, febbre moderata, vertigini,irritabilità, visione offuscata,agitazione, paralisi oculare o facciale, cecità, delirio, convulsioni, disturbi motori e coma. La prognosi della malattia è spesso legata alla velocità di sviluppo dei sintomi e all’entità dell’ipertensione cranica. Un trattamento tempestivo è essenziale in questa fase, ma è efficace solo nel 75-85% dei casi.

Polmoni

La manifestazione clinica più comune dell’infezione polmonare da criptococco è la bronchite subacuta, caratterizzata da febbre moderata e tosse rara che produce poco espettorato mucoso. I segni non specifici dell’infezione polmonare comprendono anche tosse e febbre moderata. Nei soggetti con infezione da HIV, l’infezione può presentarsi come polmonite grave emancanza di respiro.

La polmonite da criptococco è solitamente asintomatica durante l’infezione polmonare primaria e guarisce spontaneamente. I sintomi non specifici possono includere tosse con o senza espettorato, dolore toracico, febbre e dispnea. Alcuni casi possono evolvere in distress respiratorio acuto. Molti pazienti infettati da Cryptococcus rimangono asintomatici nonostante la presenza di un’infezione polmonare. Quelli con sintomi di polmonite di solito presentano tosse e altri sintomi respiratori non specifici. Tuttavia, nei pazienti affetti da AIDS, le infezioni da Criptococco possono manifestarsi come polmonite progressiva grave, con dispnea acuta e reperti radiografici simili a quelli dell’infezione da Pneumocystis.

Pelle e altri siti

Il coinvolgimento cutaneo della criptococcosi si verifica in circa il 5-10% dei pazienti ed è spesso un segno di diffusione ematogena dell ‘infezione. Inizialmente si forma una papula, che evolve in una pustola e infine si ulcera. Queste lesioni sono localizzate principalmente sul viso e sulle estremità. Le inoculazioni cutanee portano generalmente alla formazione di cancri limitati. La disseminazione dermatologica è comune e si manifesta con lesioni pustolose, papulari, nodulari o ulcerate, talvolta simili all’acne, al mollusco contagioso o al carcinoma basocellulare.

Le forme cutanee della criptococcosi disseminata presentano vari aspetti, a volte evocando l’acne, a volte lesioni gommose, ulcerate, più o meno granulomatose e spesso estese. Questa manifestazione cutanea è relativamente frequente e si presenta sotto forma di papule indolori che tendono a ulcerarsi.

Il coinvolgimento osseo nella criptococcosi interessa generalmente le epifisi, le ossa del cranio e le vertebre, presentando un aspetto pseudotubercolare. Le lesioni sono spesso multiple, piccole, litiche e lentamente progressive.

Nelle forme disseminate della malattia, possono essere colpiti tutti gli organi. Le colture ematiche sono spesso positive. Gli organi potenzialmente colpiti includono l’occhio (corioretinite, endoftalmite, congiuntivite), il cuore (miocardite, endocardite, pericardite), i reni, la prostata, il fegato, il pancreas e i surreni.

Come viene diagnosticata la criptococcosi?

La diagnosi di criptococcosi si basa su diversi esami:

• Un esame clinico per valutare i sintomi presentati dal paziente.
• L’analisi dei fluidi e dei tessuti è essenziale. Campioni come il liquido cerebrospinale, l’espettorato, l’urina, i tessuti e il sangue vengono messi in coltura per verificare la presenza del Cryptococcus neoformans.
• Può essere eseguita una radiografia del torace per identificare eventuali anomalie polmonari.

Sono ora disponibili test rapidi per facilitare la diagnosi al letto del malato. Il Cryptococcus neoformans può essere rilevato in lesioni superficiali, nel liquido cerebrospinale, nell’espettorato o persino nel lavaggio broncoalveolare. Il fungo viene identificato mediante esame diretto, utilizzando la colorazione a inchiostro di china, che ne evidenzia la forma da rotonda a ovale e la riproduzione per gemmazione. Può anche essere coltivato su un terreno specifico, come il niger agar.

Altri metodi diagnostici comprendono la coltura del liquido cerebrospinale, dell’espettorato, delle urine e del sangue e la colorazione di campioni di tessuto fissati. È comune anche l’analisi del liquido cerebrospinale e del siero per la ricerca dell’antigene criptococcico.

I sintomi dell’infezione generalmente suggeriscono una diagnosi clinica di criptococcosi nei pazienti immunocompetenti. Al contrario, l’infezione è più grave nei pazienti immunocompromessi. L’identificazione del microrganismo in coltura o la rilevazione di antigeni specifici confermano la diagnosi.

Come viene trattata questa infezione fungina?

Il trattamento della criptococcosi inizia con una fase di attacco che consiste nella somministrazione combinata di amfotericina B (Fungizone) e flucitosina (Ancotil) per almeno due settimane. Un derivato triazolico come il fluconazolo (Triflucan) può poi essere utilizzato come trattamento di mantenimento. Per le forme gravi, come meningoencefalite e polmonite, si raccomanda una combinazione di amfotericina B liposomiale e 5-fluorocitosina, seguita da fluconazolo ad alte dosi. In caso di ipertensione intracranica, si possono eseguire punture lombari.

Il miglioramento clinico è spesso lento e richiede da una a due settimane, mentre la remissione si verifica generalmente solo dopo almeno sei settimane di trattamento iniziale. Le sequele possono persistere anche dopo la guarigione. Per i pazienti affetti da HIV, il trattamento profilattico delle ricadute è sistematico fino al raggiungimento della completa ricostituzione immunitaria con la terapia antiretrovirale.

Il trattamento varia a seconda della manifestazione della malattia. In caso di meningite criptococcica, si preferisce l’amfotericina B con o senza flucitosina, seguita dal fluconazolo. Per le forme non meningee, il fluconazolo è generalmente efficace.

Nei pazienti asintomatici senza HIV e con infezione criptococcica incidente, il trattamento antimicotico può non essere necessario. Tuttavia, in presenza di sintomi extrapolmonari, si raccomanda il trattamento con fluconazolo.

Per la malattia più grave, come la meningite, il regime standard comprende l’induzione con amfotericina B liposomiale e flucitosina, seguita dal consolidamento con fluconazolo. Per i pazienti affetti da AIDS, il trattamento è simile, con particolare attenzione al monitoraggio della pressione intracranica.

Infine, per i pazienti con sintomi lievi o moderati di coinvolgimento polmonare localizzato, il trattamento con il solo fluconazolo può essere sufficiente.

Come si può prevenire la contaminazione?

Le misure preventive generali contro la criptococcosi comprendono pratiche igieniche generali, come la riduzione dell’esposizione alla polvere attraverso una buona ventilazione e l’inumidimento dei pavimenti prima della pulizia. La pulizia e la disinfezione dei locali e delle attrezzature sono essenziali, utilizzando disinfettanti autorizzati in conformità alle linee guida governative.

È fondamentale fornire un’adeguata formazione e informazione ai dipendenti sui rischi associati alla criptococcosi e sulle misure preventive collettive e individuali da adottare. È necessario predisporre mezzi adeguati come acqua potabile, sapone, asciugamani di carta e una cassetta di pronto soccorso, in consultazione con il medico del lavoro.

Si raccomanda di separare gli armadietti per gli indumenti da lavoro da quelli da strada, per evitare contaminazioni incrociate. Gli abiti da lavoro e i dispositivi di protezione individuale devono essere adeguati, in buone condizioni, puliti e ben tenuti. Si consiglia inoltre di evitare il più possibile le attività che generano polvere e di pulire con cura gli escrementi degli animali, evitando getti d’acqua ad alta pressione e indossando guanti e stivali.

È essenziale il rispetto delle norme igieniche, in particolare il lavaggio regolare delle mani con sapone e acqua potabile, il divieto di mangiare, bere o fumare sul posto di lavoro e la pulizia regolare di abiti da lavoro, guanti e stivali. In caso di immunocompromissione, è importante seguire le raccomandazioni del proprio medico di base in merito al proseguimento dell’attività professionale ed evitare qualsiasi attività che esponga alla dispersione di polveri, valutando eventualmente la necessità di indossare protezioni respiratorie in consultazione con il proprio medico del lavoro.

Epidemiologia

La criptococcosi è un’infezione frequente nei soggetti immunocompromessi, in particolare quelli affetti da AIDS, ed è responsabile di oltre 600.000 decessi annui nella sua forma meningea (dati 2009).

In termini di salute animale, la criptococcosi non è considerata una malattia contagiosa e, in termini di salute pubblica, non richiede una segnalazione obbligatoria. Attualmente, la malattia non è inclusa nelle tabelle delle malattie professionali. I ceppi di Cryptococcus neoformans var. neoformans e gattii sono classificati nel gruppo di rischio 2 ai sensi del Codice del Lavoro francese.

Sebbene l’80% degli individui presenti anticorpi anti-C. neoformans senza sviluppare la criptococcosi, la malattia rimane rara. Prima dell’introduzione dei trattamenti antiretrovirali nel 1996, la criptococcosi colpiva dall’1 al 10% dei pazienti con infezione da HIV. Da allora, è stata riscontrata principalmente in pazienti che hanno fallito la terapia virologica o non sono consapevoli della loro sieropositività, con circa 100 casi all’anno in Francia. Tuttavia, nelle regioni in cui il trattamento antiretrovirale non è ampiamente disponibile, la criptococcosi rimane una delle principali cause di morte tra i pazienti affetti da AIDS, in particolare in Africa e nel Sud-Est asiatico.

Nei pazienti non infettati dall’HIV, il numero di casi rimane stabile, con un’incidenza annuale stimata di 0,8 casi per 100.000 negli Stati Uniti. Il principale fattore che favorisce la criptococcosi è la mancanza di immunità cellulare. Altri fattori di rischio sono la terapia corticosteroidea prolungata, l’emopatia linfoide, il trapianto d’organo e la sarcoidosi.

La criptococcosi è responsabile di circa il 15% dei decessi correlati all’HIV, la maggior parte dei quali si verifica nell’Africa subsahariana. È considerata un’infezione opportunistica nei pazienti con immunodeficienza. In Francia, circa il 40% dei casi di criptococcosi è associato all’HIV.