Come l’ormone antimülleriano AMH protegge la riserva ovarica stimolando l’autofagia

La riserva ovarica è una componente cruciale della fertilità femminile, costituita dai follicoli primordiali (PMF) che determinano la capacità riproduttiva per tutta la vita. La scienza continua a svelare nuovi meccanismi di protezione di questa riserva. Tra questi, spicca il ruolo dell’ormone antimulleriano(AMH) non solo per la sua influenza sulla crescita follicolare, ma anche per la sua capacità di stimolare un processo cellulare essenziale: l’autofagia. Questo articolo analizza come l’AMH contribuisca a mantenere la riserva ovarica inducendo l’autofagia e fornendo così una migliore protezione ai follicoli primordiali.

Perché le donne nascono con una riserva ovarica limitata?

A differenza di altre cellule del corpo umano, che si rinnovano nel corso della vita, le donne nascono con un numero fisso e limitato di follicoli primordiali nelle ovaie. Questa riserva, stabilita durante la vita fetale, non può né aumentare né rigenerarsi nel corso della vita. In media, una donna nasce con un numero di follicoli compreso tra uno e due milioni, ma questo numero diminuisce rapidamente dalla nascita e questo processo continua per tutta la vita riproduttiva.

Ogni ciclo mestruale mobilita una piccola parte di questi follicoli, ma la maggior parte viene persa attraverso un processo naturale chiamato atresia follicolare. Di conseguenza, quando una donna raggiunge la menopausa, la riserva ovarica è praticamente esaurita. È quindi essenziale preservare questi follicoli fin dalla nascita, perché una volta persi non possono essere sostituiti, con un impatto diretto sulla fertilità.

La conservazione di questi follicoli primordiali è quindi essenziale per mantenere la fertilità.

A cosa serve l’ormone anti-mülleriano (AMH)?

L’ormone anti-mülleriano(AMH), prodotto dalle cellule della granulosa dei follicoli in crescita, è riconosciuto per il suo ruolo inibitorio nell’attivazione dei follicoli primordiali(PMF). Agisce come un regolatore essenziale, impedendo l’attivazione precoce dei PMF e preservando così la riserva ovarica. Questo ormone è un membro della famiglia del TGF-β (Transforming Growth Factor Beta) ed esercita la sua azione principalmente rallentando la via di segnalazione PI3K (Phosphatidylinositol 3-kinase), essenziale per l’attivazione follicolare.

Perché l’autofagia è fondamentale per la sopravvivenza delle cellule?

L‘autofagia è un meccanismo cellulare chiave per la degradazione e il riciclo dei componenti intracellulari danneggiati o inutili. Questo processo, osservato in tutte le cellule, è particolarmente attivo durante i periodi di stress, come la fame o i danni cellulari. Consente alle cellule di mantenere la propria omeostasi riciclando proteine e organelli difettosi. Nell’ovaio, l’autofagia svolge un ruolo fondamentale in diverse fasi della follicologenesi, in particolare nella sopravvivenza delle PMF.

Che cos’è FOXO3A?

FOXO3A è un fattore di trascrizione, cioè una proteina che regola l’espressione di alcuni geni. Svolge un ruolo chiave in diversi processi cellulari, come la sopravvivenza delle cellule, la risposta allo stress e soprattutto la regolazione dell’autofagia, un meccanismo che consente alle cellule di ripulirsi eliminando i componenti danneggiati. FOXO3A è particolarmente importante nelle ovaie, dove contribuisce a proteggere la riserva ovarica mantenendo i follicoli primordiali in uno stato di riposo, preservando così la fertilità a lungo termine.

Studi recenti hanno dimostrato chel’AMH attiva il processo diautofagia stimolando il fattore di trascrizione FOXO3A. Quando FOXO3A viene de-fosforilato, viene trasportato nel nucleo della cellula dove attiva l’espressione di geni legati all’autofagia. Questi geni includono Atg5, Becn1 e Wipi2, tutti coinvolti nella formazione degli autofagosomi, strutture responsabili della degradazione dei componenti intracellulari. In questo modo, l’AMH non solo impedisce l’attivazione dei follicoli primordiali, ma ne promuove anche la sopravvivenza inducendo l’autofagia.

Esperimenti in vivo e in vitro hanno dimostrato che l’iniezione diAMH nei topi induce un aumento significativo del flusso autofagico. Ad esempio, l’espressione della proteina LC3, un marcatore dell’autofagia, è aumentata nelle ovaie trattate con AMH, a conferma dell’induzione di questo processo. Inoltre, è stata osservata una diminuzione della fosforilazione di FOXO3A, suggerendo che l’AMH ne promuove l’attivazione. Questi risultati sono stati confermati dall’analisi del western blot e dalle tecniche diimmunofluorescenza, che hanno mostrato un aumento dell’espressione dei geni correlati all’autofagia dopo il trattamento con AMH.

In che modo l’AMH protegge la riserva ovarica attraverso una duplice azione?

In sintesi, l’AMH svolge un ruolo chiave nella protezione della riserva ovarica. Non solo inibisce l’attivazione prematura dei follicoli primordiali, ma stimola anche il processo diautofagia, garantendo così la sopravvivenza di questi follicoli. Queste scoperte aprono nuove prospettive terapeutiche per i disturbi della fertilità, in particolare per quanto riguarda la conservazione della fertilità nelle donne che soffrono di menopausa precoce o diinsufficienza ovarica prematura.

Questo ruolo protettivo dell’AMH, attraverso l’induzione dell’autofagia, sottolinea l’importanza di questo ormone nella gestione delle riserve ovariche e offre nuove prospettive alla medicina riproduttiva.

Fonti

1. L’ormone anti-mülleriano induce l’autofagia per preservare il pool di follicoli primordiali nei topi, 2024
2. L’ormone anti-mülleriano nella riproduzione femminile. Endocr Rev. 2021
3. Al-Bari MAA, Xu P. Regolazione molecolare del meccanismo dell’autofagia attraverso vie mTOR-dipendenti e indipendenti. Ann N Y Acad Sci. 2020